---
title: "Униполярная депрессия у взрослых — лечение антипсихотиками второг"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Униполярная депрессия у взрослых — лечение антипсихотиками второг


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Крейг Нельсон, доктор медицины Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Антипсихотики второго поколения часто рекомендуются при униполярной большой депрессии, а также при других психиатрических расстройствах, таких как шизофрения и биполярное расстройство. При тяжелой депрессии атипичные антипсихотики применяются в качестве дополнительной терапии для непсихотических пациентов, которые недостаточно реагируют на монотерапию антидепрессантами [1,2]. Антипсихотики второго поколения в сочетании с антидепрессантами также эффективны при психотической депрессии [3], а атипичный антипсихотик кветиапин эффективен как монотерапия при непсихотической депрессии [4]. Эффективность атипичных антипсихотиков при большой депрессии предполагается как результат их серотонинергических, норадренергических и дофаминергических эффектов [5-11].

Антипсихотики первого поколения также использовались для лечения депрессии, сначала в виде монотерапии, а затем как дополнительное лечение антидепрессантом [12,13]. Рандомизированные исследования показали, что при непсихотической депрессии антипсихотическая монотерапия первого поколения превосходит плацебо и либо сопоставима, либо превосходит антидепрессант. Однако использование антипсихотиков первого поколения при депрессии снизилось из-за риска тардивной дискинезии, которая выше у первого поколения, чем у антипсихотиков второго поколения [14].

В этой теме рассматривается применение антипсихотиков второго поколения для лечения униполярной большой депрессии. Начальное лечение депрессии, лечение резистентной депрессии, клинические признаки и диагностика депрессии, а также фармакология антипсихотиков второго поколения обсуждаются отдельно.

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению».)

● (См.  «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

● (См.  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

● (См.  «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬШОЙ ДЕПРЕССИИ —

Эпизод большого депрессивного расстройства (униполярная большая депрессия) определяется в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, пятое издание, пересмотр текста (DSM-5-TR) как период, длящийся не менее двух недель, с пятью и более из следующих симптомов: подавленное настроение, потеря интереса или удовольствия от большинства занятий, бессонница или гиперсомния,  изменение аппетита или веса, психомоторная отсталость или возбуждение, снижение энергии, плохая концентрация, мысли о никчёмности или вине, а также повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве (таблица 1) [15]. Дополнительная информация о клинических характеристиках и диагностике униполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См.  «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагноз» и  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

ПОКАЗАНИЯ —

При униполярной большой депрессии антипсихотики второго поколения предназначены пациентам с:

●Непсихотическая депрессия, которая недостаточно реагирует на монотерапию антидепрессантами — антипсихотик обычно добавляют к тому же антидепрессанту [2].

●Психотическая депрессия — антипсихотик начинается одновременно с антидепрессантом [16-18].

Кроме того, антипсихотик кветиапин второго поколения может быть эффективен как монотерапия при униполярной, непсихотической большой депрессии и, следовательно, вариантом при переходе от неэффективной схемы лечения [19-21].

ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕПСИХОТИЧЕСКОЙ ДЕПРЕССИИ —

Дополнительные препараты часто применяются для лечения униполярной непсихотической депрессии, поскольку многие пациенты недостаточно реагируют на монотерапию антидепрессантами [1]. Например, открытое исследование циталопрама у 3671 пациента с тяжелой депрессией показало, что ремиссия наступила только у 37 процентов [22].

Среди доступных дополнительных препаратов многие специалисты и клиницисты выбирают антипсихотик второго поколения. В исследовании амбулаторных визитов при лечении антидепрессантами и непсихотической униполярной депрессии (n >2500) во время 11 процентов визитов (20 процентов визитов к психиатрам и 5 процентам других врачей) был назначен антипсихотик второго поколения [23]. Чаще всего назначались антипсихотики кветиапин и арипипразол. Другие варианты аугментации включают литий [24] и трийодотиронин (T3) [25]. Дополнительная информация о усилении антидепрессанта при резистентной к лечению депрессии обсуждается отдельно.

Эффективность — Эффективность усиления антидепрессантов антипсихотиком второго поколения установлена для острого лечения тяжёлой депрессии, но не поддерживающего лечения [2,26-28].

Острая фаза — Польза дополнительного арипипразола, брексипразола, карипразин, оланзапина, кветиапина, рисперидона или зипрасидона для острого лечения депрессии была продемонстрирована рандомизированными исследованиями:

●Мета-анализ 2009 года из 16 рандомизированных исследований сравнил эффективность добавки арипипразола, оланзапина, кветиапина или рисперидона с плацебо у 3480 пациентов с большим депрессивным расстройством, которые не прошли монотерапию антидепрессантом [abstract_t">2]. Этот препарат был добавлен к оригинальному, действующему антидепрессанту в 14 испытаниях; В двух испытаниях одновременно начали применять препарат и новый антидепрессант. Судебные процессы обычно длились либо шесть или восемь недель. Ключевые выводы включают следующее:

•Больше пациентов принимали антипсихотик, чем плацебо (31 против 17 процентов).

•Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше при применении антипсихотика, чем при плацебо (9 против 2 процентов пациентов). (См. раздел «Дозы и побочные эффекты лекарств » ниже.)

•Дополнительные арипипразол, оланзапин, кветиапин и рисперидон были выше плацебо, и ни один антипсихотик не был выше другого.

Последующий сетевой мета-анализ повторил большинство этих результатов [29]. Кроме того, последующее рандомизированное исследование показало, что дополнительный арипипразол полезен для лечения депрессии в позднем возрасте, устойчивой к лечению. (См.  раздел «Диагностика и лечение депрессии в позднем возрасте», раздел «Дополнительные препараты».)

●Последующее восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало дополнительный зипрасидон с плацебо у пациентов с тяжелой депрессией, которые не реагировали на открытое лечение эсциталопрамом [30]. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) был выше при приёме зипрасидона, чем при плацебо (35 против 21 процента пациентов). Однако прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше при приёме зипрасидона, чем при плацебо (14 против 0 процентов).

●Другое последующее исследование, длительное шесть недель, сравнивало адъюнктивный брекспипразол с плацебо у пациентов с тяжёлой депрессией, которые не реагировали на открытое лечение монотерапией антидепрессантов (n = 353) [31]. Ответ наблюдался у большего числа пациентов, получивших дополнительный брекспипразол, чем плацебо (23 против 16 процентов). Однако ремиссия с брекпипразолом наблюдалась только у 15 процентов. Прекращение лечения из-за побочных эффектов активного препарата или плацебо произошло у 3 и 0 процентов. Та же группа исследователей провела второе исследование с использованием аналогичных методов, и результаты были сопоставимы [32].

●В последующем восьминедельном исследовании участвовали пациенты с униполярной большой депрессией, которые по анамнезе имели недостаточную реакцию как минимум на шесть недель приема текущих антидепрессантов; Пациентам случайным образом назначали дополнительный карипразин от 2 до 4,5 мг/день (n = 271) или плацебо (n = 264) [33]. Ответ (уменьшение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получивших карипразин, чем плацебо (49 против 38 процентов). Однако прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше при использовании карипразина, чем при плацебо (13 против 3 процентов).

●В другом исследовании участвовали пациенты с депрессией в позднем возрасте и проспективно лечили их открытым венлафаксином; Пациенты, не перемещённые (n = 181), случайным образом назначались на дополнительный арипипразол или плацебо на 12 недель [34]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших арипипразол, чем плацебо (44 против 29 процентов). Прекращение лечения из-за побочных событий составило всего 3 процента в каждой группе. Арипипразол — единственный вспомогательный агент любого типа, который оказался эффективен у пожилых людей в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. (См.  раздел «Диагностика и лечение депрессии в позднем возрасте», раздел «Дополнительные препараты».)

Рандомизированные испытания не проводились для определения различий в эффективности между адъюнктивным арипипразолом, брекспипразолом, карипразином, оланзапином, кветиапином, рисперидоном или зипразидоном. Однако вторичные клинические эффекты могут по-разному влиять на полезность дополнительных антипсихотиков для лечения большой депрессии. Например, кветиапин седативен и полезен при бессоннице [35], тогда как оланзапин вызывает наибольший набор веса, что может помочь пациентам с анорексией и потерей веса. В отличие от этого, зипразидон не приводит к набору веса. Дополнительные вторичные (побочные эффекты) обсуждаются отдельно. (См. раздел «Дозы и побочные эффекты лекарств » ниже.)

Разумно использовать дополнительные антипсихотики вместе с любым антидепрессантом. В рандомизированных исследованиях антипсихотик обычно добавляли к селективному ингибитору обратного захвата серотонина или ингибитору обратного захвата серотонина-норадреналина [2,30-33].

Улучшение депрессивных симптомов при применении адъюнктивного арипипразола, оланзапина, кветиапина или рисперидона в основном наблюдалось в течение первых двух недель лечения [35-39]. Поэтому мы рекомендуем клиницистам подождать как минимум столько времени, прежде чем определить, полезно ли лекарство. Пациенты, улучшившиеся менее чем на 25 процентов по сравнению с исходным уровнем к четвёртой неделе лечения, вряд ли будут дальше реагировать при более длительном лечении.

Ни одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование не оценивало азенапин, илоперидон, луразидон или палиперидон в качестве дополнительного лечения для пациентов с униполярной, непсихотической большой депрессией, которая не провела монотерапию антидепрессантами. Однако эти препараты являются разумными альтернативами для пациентов, которые не перенесли или не переносят арипипразол, брексипразол, карипразин, оланзапин или кветиапин, рисперидон или зипразидон. Клозапин следует избегать, так как он может вызвать агранулоцитоз.

Хотя эффективность вспомогательных антипсихотиков второго поколения, таких какАрипипразол, брекспипразол, оланзапин, кветиапин и рисперидон чётко установлены, масштаб пользы ставится под сомнение. В качестве примера, обзор трёх рандомизированных исследований, сравнивавших адъюнктивный кветиапин с плацебо (n = 995 пациентов), пришёл к выводу, что клинический эффект невелик и может не компенсировать потенциальные вреды, такие как метаболический синдром [40]. Тем не менее, для лечения кветиапин было девять, что означает, что дополнительный кветиапин обеспечивал на одну ремиссию больше, чем плацебо, на каждые девять пациентов, принимаемых каждым режимом; Многие клиницисты считают это клинически значимым.

Минимальный ответ на антидепрессант по сравнению с частичным ответом — Дополнительные антипсихотики второго поколения могут быть эффективны у пациентов с минимальным ответом на монотерапию антидепрессантов или частичным ответом [41]. Хотя обычно считается, что аугментация более эффективна для увеличения улучшения у частичных респондентов, чем у минимальных респондентов [42,43], это не подтверждено. Объединённый анализ трёх рандомизированных исследований сравнивал адъюнктивный арипипразол (от 2 до 20 мг в день) с плацебо у пациентов с униполярной большой депрессией, которые изначально лечились на восьми недель открытой монотерапией антидепрессантов и имели либо минимальный ответ (улучшение по шкале оценки депрессии <25 процентов), либо частичный ответ (улучшение на 25–49 процентов) [44]. Основные результаты после шести недель дополнительного лечения были следующими:

●Среди 746 пациентов с первоначальным минимальным ответом ремиссия наблюдалась у значительно большего числа пациентов, получавших адъюнктивный арипипразол , чем плацебо (24 против 12 процентов).

●Среди 292 пациентов с первоначальным частичным ответом ремиссия была выше для адъюнктивного арипипразола , чем плацебо (41 против 31 процента), но разница статистически не была значимой.

Кроме того, дополнительные антипсихотики могут быть полезны пациентам, у которых состояние ухудшения состояния в ходе начального лечения монотерапией антидепрессантов [45].

Сравнения с другими дополнительными препаратами — Рандомизированные исследования, сравнивавшие дополнительные антипсихотики второго поколения с другими дополнительными препаратами при тяжелой депрессии, которая не прошла монотерапию антидепрессантами, включают следующее:

●Одно рандомизированное исследование с открытым лейблом продолжительностью шесть недель сравнивало адъюнктивный кветиапин (300 мг/день) с литием (0,6–1,2 ммоль/л) у пациентов (n = 450) с униполярной большой депрессией, которые в анамнезе не реагировали хотя бы на один антидепрессант [46]. Ремиссия с добавками кветиапин и добавка лития была сопоставимой (32 и 27 процентов пациентов). Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо с приемами кветиапина и лития (10 и 8 процентов).

●Другое открытое рандомизированное исследование продолжительностью шесть недель включало пациентов с униполярной большой депрессией, которые по анамнезу не реагировали как минимум на четыре недели селективного ингибитора обратного захвата серотонина (n = 103) и случайным образом назначили им арипипразол (средняя доза 3 мг/день) или бупропион (средняя доза 199 мг/день) [47]. Хотя большинство исходов были сопоставимы для обеих групп, ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших арипипразол, чем бупропион (55 против 34 процентов). Прекращение лечения было сопоставимо для арипипразола и бупропиона (25 против 23 процентов пациентов), ни один пациент не прекращал лечение из-за побочных эффектов, а частота экстрапирамидальных симптомов и акатизии была сопоставимой для обеих групп.

●Третье исследование с открытой этикеткой, длительное 12 недель, показало, что ремиссия с добавлением арипипразола или бупропиона была сопоставимой [48]. Однако ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) был немного выше при приёме адъюнктивного арипипразола (74 против 66 процентов), а отмена из-за отсутствия ответа с адъюнктивным арипипразолом составляла вдвое меньше, чем при адъюнктивном бупропионе (3 и 6 процентов). Этот процесс рассматривается более подробно отдельно.

Мета-анализ 16 рандомизированных исследований (3480 пациентов с тяжелой депрессией) вспомогательных антипсихотиков второго поколения представляет собой самый строгий корпус доказательств любого типа дополнительного лечения при депрессии [2]. Для сравнения, в девяти рандомизированных исследованиях адъюнктивного лития участвовали только 237 пациентов с депрессией, многие из которых не соответствовали текущим критериям устойчивости к лечению, и только три исследования (n = 76 пациентов) использовали литий для усиления антидепрессанта второго поколения [24]. Сравнения между литием и другими адъюнктивными агентами обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Униполярная депрессия у взрослых: лечение литием», раздел «Непосредственное сравнение с другими препаратами».)

Поддерживающая фаза — Для пациентов с униполярной большой депрессией, которые провалили несколько схем лечения и затем реагировали на дополнительные антипсихотики второго поколения, хорошо переносимые, разумно продолжать принимать антипсихотик для предотвращения рецидива. В качестве примера, рандомизированное поддерживающее исследование длительностью 27 недель сравнивало флуоксетин (25 или 50 мг в день) плюс оланзапин (6, 12 или 18 мг в день) с монотерапией флуоксетина у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, которые изначально реагировали на острое и продолжительное лечение открытым флауоксетином плюс оланзапин (n = 444) [49]. У пациентов, получавших флуоксетин плюс оланзапин, было меньше рецидивов, чем только флуоксетин (16 против 32 процентов). Однако адъюнктивный оланзапин вызвал увеличение веса, и клинически значимый набор веса (≥7 процентов) наблюдался у 56 процентов пациентов, получавших оланзапин во всех трёх фазах исследования (до 47 недель). Неблагоприятные изменения глюкозы, триглицеридов, холестерина и пролактина также чаще происходили при применении оланзапина и флуоксетина.

Однако другое рандомизированное исследование не выявило пользы от поддерживающего лечения вспомогательными антипсихотиками второго поколения. В исследовании пациентам с униполярной большой депрессией, не реагирующими на монотерапию циталопрамом (от 20 до 60 мг в день), назначали открытый адъюнктивный рисперидон (0,25–2 мг в день) [26]. Пациенты, которые ремитировали или значительно улучшились (n = 241), получали лечение в течение шести месяцев циталопрамом с рисперидоном или циталопрамом плюс плацебо; Частота рецидивов для обеих групп былаe сопоставимо.

Вопросы безопасности — Преимущества дополнительных антипсихотиков второго поколения необходимо сопоставить с проблемами безопасности, включая метаболический синдром, а также менее распространённые, но серьёзные проблемы тардивной дискинезии и нейролептического злокачественного синдрома (НМС).

Метаболический синдром — Набор веса, диабет и гиперлипидемия — это элементы метаболического синдрома, которые могут возникать при применении антипсихотиков второго поколения, хотя частота этих проблем, по-видимому, варьируется в зависимости от конкретного используемого препарата (таблица 2). Показатели метаболического синдрома в рандомизированных исследованиях дополнительных атипичных антипсихотиков у пациентов с униполярной большой депрессией не сообщались [35,50,51]. Однако мета-анализ четырёх наблюдательных исследований с участием 1745 пациентов показал, что более высокий уровень метаболического синдрома связан с использованием антипсихотических препаратов [52].

Дополнительная информация о метаболических побочных эффектах антипсихотиков рассматривается отдельно в контексте шизофрении. (См.  раздел «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Эндокринологические и метаболические побочные эффекты » и  «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Метаболическая дисрегуляция».)

Набор веса — Набор веса был обычным явлением в краткосрочных рандомизированных исследованиях дополнительных антипсихотиков второго поколения [35,50,51], особенно при оланзапине. Объединённый анализ двух дополнительных исследований арипипразола показал, что набор веса может быть выше при комбинированном лечении антидепрессантом при униполярной большой депрессии по сравнению с набором веса, сообщаемым в монотерапевтических исследованиях при шизофрении или биполярном расстройстве [53]. Однако одно исследование показало, что хотя пациенты с депрессией в позднем возрасте набирали больше веса с помощью адъюнктивного арипипразола, чем плацебо, изменение жира в организме было сопоставимо для обеих групп, что указывало на отсутствие кардиометаболического риска [34].

Длительное лечение может привести к дополнительному набору веса. В рандомизированном исследовании (n = 386) адъюнктивный рисперидон вызвал набор веса ≥7 процента от исходной до конечной фазы исследования у 3 процентов пациентов в начальной 4–6-недельной фазе открытого назначения и ещё у 8 процентов пациентов в 24-недельной двойной слепой фазе [26]. Стоит отметить, что тяжёлая депрессия может привести к потере веса; Таким образом, набор веса может быть желательным для некоторых пациентов.

Тардивная дискинезия — Хотя тардивная дискинезия встречается реже при антипсихотиках второго поколения, чем у антипсихотиков первого поколения (таблица 2) [14], она всё равно вызывает обеспокоенность, поскольку поздняя дискинезия может быть необратимой, пациенты с депрессией могут быть в группе большего риска, а тардивная дискинезия не связана с большинством других вариантов аугментации. Риск тардивной дискинезии при применении антипсихотиков второго поколения при униполярной большой депрессии недостаточно установлен:

● **Арипипразол** – 52-недельное открытое исследование адъюнктивного арипипразола у 994 пациентов с униполярной большой депрессией выявило четыре случая возможной тардивной дискинезии, все из которых прошли в течение 45 дней после прекращения приёма препарата [54]. Без контрольной группы этот показатель может переоценить частоту тардивной дискинезии из-за лекарства.

● **Брекпипразол** – В двух 52-недельных открытых исследованиях 2084 пациентов с униполярной большой депрессией, леченных дополнительным брексипразолом, был зафиксирован один случай орально-щёчной дискинезии [55]. Дискинезия прошла через 22 дня после прекращения приёма препарата.

●**Оланзапин**

•12-недельное рандомизированное исследование оланзапина у 259 пациентов с униполярной психотической депрессией показало, что тардивная дискинезия наблюдалась у 8 процентов [3]. Однако, по-видимому, этот показатель мог отражать предыдущее применение антипсихотиков и очень чувствительные критерии, а не новые случаи тардивной дискинезии [56].

•В 76-недельном открытом исследовании адъюнктивного оланзапина у 560 пациентов с униполярной большой депрессией новых случаев тардивной дискинезии не выявлено [57].

●**Кветиапин** – 52-недельное рандомизированное поддерживающее монотерапию-исследование у 391 пациента с униполярной большой депрессией, назначенное на кветиапин , не выявило признаков тардивной дискинезии [58].

● **Рисперидон** – Частоты тардивной дискинезии не были зарегистрированы при дополнительном рисперидоне при униполярной большой депрессии в течение длительного лечения [26].

Дополнительная информация о риске тардивной дискинезии при применении антипсихотиков второго поколения обсуждается отдельно. (См.  раздел «Тардивная дискинезия: этиология, факторы риска, клинические особенности и диагностика», раздел «Причинники».)

Нейролептический злокачественный синдром — НМС может возникать при применении антипсихотиков второго поколения [59,60]. Однако частота НМС для атипичных антипсихотиков не установлена отчасти из-за большой выборки, необходимой для разумной оценки частоты редких случаев. Кроме того, может существовать предвзятость: атипичное средство, вероятно, будет назначено пациентам, которым требуется антипсихотик и которые имеют предыдущую историю НМС. NMS обсуждается отдельно. (См.  «Нейролептический злокачественный синдром».)

Суицидальные мысли и поведение у молодых взрослых — антипсихотики второго поколения содержат классовое предупреждение (информация о продукте в США) о возможном повышенном риске суицидальных мыслей или попыток суицида у пациентов младше 25 лет. Однако этот риск не был установлен в исследованиях атипичных антипсихотиков, и этот риск может снизиться, если дополнительное лечение начинается через шесть-восемь недель после получения антидепрессанта. Антипсихотики второго поколения могут быть полезны для лечения суицидальных мыслей, а также симптомов, таких как возбуждение, тревога и бессонница, которые могут усугублять суицидальные мысли и поведение.

●Заранее спланированный, объединённый анализ двух рандомизированных исследований Суицидальные мысли у 936 пациентов (от 18 до 65 лет) с тяжелой депрессией, которые недостаточно реагировали на монотерапию антидепрессантами и впоследствии получали дополнительный кветиапин (150 мг или 300 мг в день) или плацебо в течение шести недель [35]. Суицидальные мысли, возникшие при возникновении лечения, наблюдались у большего числа пациентов, получивших плацебо, чем у тех, кто принимал кветиапин (2,6 против 0,6 и 1,0 процента; статистически не исследовано).

●Пост-хок объединённый анализ двух рандомизированных исследований изучал суицидальные мысли у 702 пациентов (в возрасте >25 лет) с тяжёлой депрессией, которые недостаточно реагировали на монотерапию антидепрессантами и впоследствии получали дополнительный арипипразол (от 2 до 20 мг в день) или плацебо в течение шести недель [61]. Суицидальные мысли, возникшие при возникновении лечения, наблюдались у значительно большего числа пациентов, получавших плацебо, чем арипипразол (относительный риск 0,14, 95% ДИ 0,03-0,60).

Однако лечение экстренной суицидальности с помощью дополнительных антипсихотиков второго поколения при униполярной большой депрессии было недостаточно изучено у пациентов младше 25 лет и находящихся в группе наибольшего риска.

Дозы и побочные эффекты  лекарств — Доза дополнительного антипсихотика второго поколения при непсихотической униполярной большой депрессии часто ниже, чем при шизофрении или биполярном расстройстве [31,32,36,37,62,63]. Кроме того, методы, используемые в рандомизированных исследованиях дополнительных антипсихотиков второго поколения при тяжёлой депрессии, могут указывать на необходимость необходимости дозировок выше необходимого. Таким образом, клиницисты могут обнаружить, что дозы в нижней границе диапазона, использованные в исследованиях, эффективны у многих пациентов; Более высокие дозы могут быть зарезервированы для пациентов с недостаточным ответом на антипсихотик или тяжело больных, требующих особенно быстрой реакции.

Концентрации терапевтической сыворотки для дополнительных антипсихотиков второго поколения при большой депрессии не установлены и не используются для руководства дозировкой. Тем не менее, концентрации вспомогательных антипсихотиков в сыворотке могут зависеть от взаимодействия лекарственных препаратов с антидепрессантами. В то же время антипсихотики, по-видимому, оказывают минимальное влияние на очищение других препаратов. Специфические взаимодействия антипсихотиков второго поколения с антидепрессантами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Краткосрочное применение атипичных антипсихотиков при депрессии обычно хорошо переносимо; Однако рандомизированные исследования показали, что прекращение лечения из-за побочных эффектов обычно было чаще при применении антипсихотиков, чем при применении плацебо. В совокупном анализе 16 рандомизированных исследований с использованием адъюнктивного арипипразола, оланзапина, кветиапина или рисперидона у 3480 пациентов с тяжелой депрессией, которые не прошли монотерапию антидепрессантами, отмена из исследования из-за побочных эффектов была выше у пациентов, получивших антипсихотик по сравнению с плацебо (9 против 2 процентов) [2]. Лечение примерно 17 пациентов антипсихотиком вызвало прекращение приёма препарата у одного дополнительного пациента, которое не произошло бы при применении плацебо (количество необходимых для нанесения вреда — 17, что обычно считается клинически незначимым [64]). Уровень отсева из-за побочных эффектов варьировался от 4 процентов (арипипразол) до 12 процентов (кветиапин), но различия между четырьмя атипичными антипсихотиками не были статистически значимы [2]. В последующем рандомизированном исследовании (n = 139 пациентов) прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше при приёме дополнительного зипрасидона , чем при плацебо (14 против 0 процентов) [30]. Однако в двух испытаниях брекпипразола уровень прекращения приёма препарата из-за побочных эффектов был низким для активного препарата и плацебо (3 и 1 процент) [31,32].

Профиль побочных эффектов каждого антипсихотика отличается (таблица 2). Например, исследования дополнительных антипсихотиков второго поколения при униполярной большой депрессии показывают, что следующие препараты могут чаще вызывать специфические побочные эффекты [65]:

●Арипипразол – акатизия

●Оланзапин — набор веса

●Кветиапин – седация

В разделах ниже обсуждаются дозы и побочные эффекты арипипразола, брексипразола, оланзапина, кветиапина, рисперидона и зипрасидона при дополнительном применении при униполярной большой депрессии. Дополнительная информация о побочных эффектах антипсихотиков второго поколения обсуждается отдельно. (См.  «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

Арипипразол — Стандартная доза адъюнктивного арипипразола при униполярной большой депрессии составляет от 5 до 15 мг в день. Однако пациенты могут реагировать на более низкие дозы; рандомизированное исследование на японских пациентах показало эффективность 3 мг в день [66]. Самый распространённый побочный эффект — акатизия, зависящая от дозы.

Дозы от 5 до 20 мг в день для дополнительного арипипразола были установлены в трёх рандомизированных исследованиях в США, которые длились шесть недель; 547 пациентов с тяжелой депрессией получили активный препарат [36,38,67]. Арипипразол начинался с 5 мг и увеличивался каждую неделю на 5 мг в день, как было клинически показано, до максимума 20 мг в день. Средняя итоговая доза составляла 11 мг в день. Последующее рандомизированное исследование в США (n = 225) показало, что приём адъюнктивного арипипразола 2 мг в день не приносил пользы [68].

Последующее шестинедельное рандомизированное исследование сравнило адъюнктивный арипипразол 3 мг в день с плацебо у японских пациентов с резистентной к лечению большой депрессией (n = 392) и показало, что улучшение было преимущественным при использовании арипипразола [66]. Разница в эффективности низкодозного арипипразола между американским и японским исследованиями может объясняться более высокой распространённостью аллеля 2D6*10 в азиатских популяциях, что нарушает метаболизм через путь CYP2D6 и приводит к повышению концентрации в сыворотке лекарств [69].

В объединённом анализе двух рандомизированных исследований (n = 737) продолжительностью шесть недель наблюдались следующие побочные эффекты у большего числа пациентов, получавших адъюнктивный арипипразол от 5 до 20 мг в день, чем у тех, кто принимал плацебо [50]:

●Акатизия (25 против 4 процентов пациентов)
>
●Беспокойство (12 против 2 процентов)

●Бессонница (8 против 3 процентов)

●Затуманенное зрение (6 против 1 процента)

Уровень акатизии в двух фиксированных низкодозовых испытаниях арипипразола был следующим:

●Американское исследование сравнивало арипипразол 2 мг в день с плацебо (15 против 13 процентов) [68]

●Японское исследование сравнивало арипипразол 3 мг в день с плацебо (14 против 4 процентов) [66]

Средний набор веса в двух исследованиях также был выше при приёме адъюнктивного арипипразола , чем при плацебо (1,7 против 0,4 кг) [50]. В наблюдательном исследовании 994 пациентов с тяжёлой депрессией, получавших адъюнктивный арипипразол в течение 52 недель, средний набор веса составил 4,4 кг [54]. Однако одно рандомизированное исследование показало, что хотя пациенты с депрессией в позднем возрасте набирали больше веса с помощью адъюнктивного арипипразола, чем плацебо, изменение жира в организме было сопоставимо для обеих групп, что свидетельствует о отсутствии кардиометаболического риска [34].

Брекпипразол — Доза адъюнктивного брекпипразола при униполярной депрессии составляет 1, 2 или 3 мг в день; Однако 2 и 3 мг могут быть эффективнее, чем 1 мг. Наиболее распространённые побочные эффекты включают набор веса и акатизию.

Доза дополнительного брекспипразола была установлена в двух рандомизированных исследованиях, продолжавшихся шесть недель; 599 пациентов получили активный препарат [31,32]. Однако по определённым показателям исхода (например, среднему снижению шкалы оценки депрессии) доза 1 мг в день статистически не отличалась от плацебо, тогда как брекспипразол — 2 мг в день и 3 мг в день. По другим показателям исхода (например, доле пациентов, улучшившихся более чем на 50 процентов по сравнению с исходным уровнем), все три дозы брекспипразола были лучше плацебо.

Брекспипразол начинается с дозы 0,5 мг в день в течение первой недели лечения, а затем повышают дозу до 1 мг в день на второй неделе [31,32]. Впоследствии дозу можно напрямую увеличить до 2 мг в день или 3 мг в день.

Набор веса за шесть недель лечения выше при приёме дополнительного брексипразола , чем при плацебо (примерно 1,5 против 0,3 кг) [31,32].

Брекспипразол также, по-видимому, вызывает дозозависимую акатизию [31,32]:

●Плацебо — 2 процента пациентов

●Брекспипразол 1 мг/день – 4 процента

●Брекспипразол 2 мг/сутки – 7 процентов

●Брекспипразол 3 мг/день – 14 процентов

Карипразин — целевая доза карипразина составляет 1,5–3 мг/сутки [70]; однако могут быть показаны дозы 4,5 мг/день [33]. Наиболее распространённые побочные эффекты — акатизия, бессонница и тошнота [33,70].

Начальная доза адъюнктивного карипразина составляет 1,5 мг/день [33,70]. Если пациенты не показывают улучшения через две недели и переносят препарат, дозу можно увеличить до 3 мг в день. В зависимости от реакции и переносимости дозу можно увеличить до 4,5 мг/сутки; Однако при этой дозе регистрировались показатели акатизии до 22 процентов [33].

Доза адъюнктивного карипразина была оценена в восьминедельном рандомизированном исследовании, в котором участвовали пациенты с униполярной большой депрессией (n = 819), которые имели недостаточную реакцию на текущий антидепрессант; Пациентам случайным образом назначали дополнительный карипразин 1–2 мг/день, карипразин 2–4,5 мг/день или плацебо [33]. Средняя суточная доза в группе с низкой дозой карипразина составляла 1,4 мг/день, а в группе с более высокой дозой — 2,6 мг/день. Улучшение депрессии было выше при приёме карипразина 2–4,5 мг/день, чем при плацебо, тогда как улучшение при карипразине 1–2 мг/день и плацебо было сопоставимо. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получавших карипразин 2–4,5 мг/день или карипразин 1–2 мг/день, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (49 и 48 против 38 процентов).

Шестинедельное исследование охватило 757 пациентов с униполярной большой депрессией, у которых неадекватный ответ на антидепрессант, и было установлено, что 1,5 мг карипразина , добавленного к антидепрессанту, было эффективнее, чем плацебо, но 3,0 мг/день не было эффективнее [71].

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении адъюнктивного карипразина 1,5–4,5 мг/день и плацебо, включали следующее [33,71,72]:

●Акатизия — от 5 до 22 процентов пациентов

●Бессонница — от 6 до 14 процентов

●Тошнота — от 5 до 13 процентов

●Усталость — от 4 до 10 процентов

●Сонливость — от 5 до 10 процентов

●Тремор — от 2 до 8 процентов

●Набор веса ≥7 процентов от базового веса — 2–3 процента

Оланзапин — Доза дополнительного оланзапина при униполярной большой депрессии варьируется от 5 до 20 мг в день. Самый распространённый побочный эффект — набор веса.

Доза адъюнктивного оланзапина была установлена в пяти рандомизированных исследованиях, продолжавшихся 8 или 12 недель; 639 пациентов с тяжелой депрессией получили активный препарат [51,62,73,74]. Оланзапин обычно начинали с 6 мг в день и увеличивали каждые две недели с шагом по 6 мг в день, как было клинически показано, до максимума 18 мг в день. Средняя итоговая доза составляла примерно 9 мг в день.

В объединённом анализе двух рандомизированных исследований (n = 401) побочные эффекты, возникшие у значительно большего числа пациентов, получавших дополнительный оланзапин по сравнению с плацебо, включали [51]:

●Набор веса (35 против 7 процентов пациентов)

●Повышенный аппетит (32 против 6 процентов)

●Сухость во рту (29 против 9 процентов)

●Сонливость (18 против 5 процентов)

●Периферический отёк (12 против 1 процента)

●Гиперсомния (11 против 2 процентов)

По сравнению с плацебо, адъюнктивный оланзапин вызвал значительно большее увеличение [51]:

●Вес (4,9 против 0,4 кг)

●Уровень пролактина в сыворотке (3,4 против 0,9 мкг/л)

●Общий холестерин (15,1 против 0,8 мг/дл)

Кветиапин — доза адъюнктивного кветиапина с пролонгированным высвобождением при униполярной большой депрессии составляет 300 или 150 мг в день. Доза 300 мг немного эффективнее, но прекращение лечения примерно на 75 процентов выше [35]. Использование формулы с немедленным высвобождением является разумным [75]. Наиболее распространённые побочные эффекты любой из формул — сухость во рту и седация.

Доза адъюнктивного кветиапина с пролонгированным высвобождением была установлена в двух рандомизированных исследованиях, продолжавшихся шесть недель; 627 пациентов с тяжелой депрессией получили фиксированную дозу кветиапина с пролонгированным высвобождением 150 или 300 мг в день [35]. Исследование адъюнктивного кветиапина с немедленным высвобождением показало, что средняя доза 182 мг в день была эффективной (29 пациентов получили кветиапин) [75].

В объединённом анализе двух рандомизированных исследований (n = 936) побочные эффекты, возникшие у большего числа пациентов, получавших дополнительный кветиапин с пролонгированным высвобождением 300 или 150 мг в день, по сравнению с плацебо, включали [35]:

●Сухость во рту (40 и 27 против 8 процентов пациентов; статистически не проверяется)

●Сонливость (26 и 23 против 4 процентов)

●Седация (17 и 13 лет против 4 процентов)

●Головокружение (12 и 11 против 6 процентов)

●Усталость (11 и 14 против 4 процентов)

●Запор (11 и 6 против 4 процентов)

За шесть недель средний набор веса при дополнительном кветиапине 300 мг в день составлял 1,3 кг, кветиапин 150 мг в день — 0,9 кг, а плацебо — 0,2 кг (статистически не проверялось) [35].

Сообщается о гепатотоксичности, вызванной кветиапином [76,77], включая смертельный случай у пожилого пациента, который получал 25 мг в день в течение девяти дней для лечения возбуждения и бессонницы [78].

Рисперидон — Доза дополнительного рисперидона при униполярной большой депрессии варьируется от 0,25 до 3 мг в день. Самый распространённый побочный эффект — седация и сухость во рту, но оба показателя, по-видимому, низкие.

Доза адъюнктивного рисперидона была установлена в трёх рандомизированных исследованиях, продолжавшихся от четырёх до восьми недель; 213 пациентов с тяжёлой депрессией получили активный препарат [37,79,80]. Рисперидон начинали с 0,25 или 0,5 мг в день и обычно увеличивали с шагом от 0,25 до 1 мг в день каждые несколько дней в зависимости от клинических показаний; Обычная итоговая доза составляла от 1 до 1,5 мг в день.

В крупнейшем рандомизированном исследовании адъюнктивного рисперидона (n = 268) побочные эффекты, возникшие у большего числа пациентов, получивших рисперидон, чем плацебо, включали [37]:

●Сонливость (5 против 2 процентов пациентов; статистически не тестировано)

●Сухость во рту (5 процентов против 1 процента)

●Набор веса (4 процента против 2 процентов)

●Бессонница (4 процента против 2 процентов)

В течение шести недель средний набор веса был выше при приёме дополнительного рисперидона , чем при плацебо (1,3 против 0,1 кг; статистически не тестировано).

Зипрасидон — Доза дополнительного зипрасидона при униполярной большой депрессии составляет от 20 до 80 мг дважды в день. Самый распространённый побочный эффект — сонливость и усталость.

Доза дополнительного зипрасидона была установлена в восьминедельном рандомизированном исследовании; 71 пациент с тяжелой депрессией, лечившийся эсциталопрамом , получил активный препарат [30]. Зипрасидон начинался с 20 мг два раза в день и увеличивался каждую неделю на 20 мг два раза в день по клиническим показаниям до максимума 80 мг два раза в день; После хотя бы одного увеличения дозы клиницисты могут снизить дозу, чтобы устранить побочные эффекты. Таким образом, возможный диапазон дозы составлял 20–80 мг дважды в день, а общая средняя суточная доза составляла примерно 100 мг в день.

В рандомизированном исследовании (n = 139 пациентов) побочные эффекты, возникшие у большего числа пациентов, получавших адъюнктивный зипразидон , чем плацебо, включали [30]:

●Сонливость/усталость (34 против 12 процентов пациентов)

●Мышечные подёргивания (11 против 1 процента)

●Раздражительность (10 против 1 процента)

●Тревога/возбуждение (6 против 0 процентов)

Кроме того, набор веса был выше при активном препарате, чем при плацебо (3,5 против 1,0 кг), а акатизия наблюдалась у вдвое большего числа пациентов с зипрасидоном , чем плацебо (15 против 7 процентов).

Неясно, вызывает ли зипразидон клинически значимое продление QTc. Рандомизированное исследование исключило пациентов с выраженными нарушениями сердечной проводимости (например, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада или длительные интервалы QTc или QRS), а также пациентов с аномальными концентрациями калия или магния в сыворотке [30]. Наблюдалась тенденция к большему увеличению QTc при использовании зипразидона, чем при плацебо (p = 0,06); Зипрасидон привёл к среднему увеличению QTc на 8,8 мсек [30,81]. Один пациент, получавший дополнительный зипразидон, прекратил лечение из-за интервала QTc >500 мсек.

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПСИХОТИЧЕСКОЙ ДЕПРЕССИИ —

Однополярный крупный депрЭссия с психотическими признаками (например, бред или галлюцинации) часто лечится антидепрессантом и антипсихотиком, что соответствует практическим рекомендациям [16-18]. Острая и поддерживающая терапия униполярной психотической депрессии обсуждаются отдельно. (См.  «Униполярная большая депрессия с психотическими признаками: острое лечение» и  «Униполярная большая депрессия с психотическими особенностями: поддерживающее лечение и течение болезни».)

МОНОТЕРАПИЯ ПРИ НЕПСИХОТИЧЕСКОЙ ДЕПРЕССИИ —

Антипсихотическая монотерапия второго поколения может быть эффективна при непсихотической униполярной большой депрессии и, следовательно, является вариантом при переходе от неэффективной схемы лечения. Однако эти препараты могут вызывать множество побочных эффектов (таблица 2), которые обсуждаются отдельно. (См. выше «Дозы лекарств и побочные эффекты» и «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

Лурасидон —  Монотерапия Луразидоном может быть полезной при униполярной большой депрессии с разными характеристиками. (См. раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Депрессия с смешанными признаками».)

Кветиапин — монотерапия кветиапином может принести небольшую пользу пациентам с тяжёлой депрессией:

●Объединённый анализ четырёх рандомизированных исследований (продолжительностью шесть или восемь недель) сравнил пролонгированное высвобождение кветиапина (50, 150 или 300 мг в день) с плацебо у 1752 пациентов с непсихотической униполярной большой депрессией, которые либо не лечились, либо не отреагировали удовлетворительно на одно исследование антидепрессантов [4]. Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших кветиапин, чем плацебо (37 против 30 процентов); Таким образом, кветиапин обеспечивал на одну ремиссию больше, чем плацебо, на каждые 15 пациентов, проходящих каждую схему. В последующем исследовании (не включённом в объединённый анализ) результаты с кветиапином и плацебо были сопоставимы [82].

●Открытое шестинедельное исследование включало пациентов (n = 675) с униполярной большой депрессией, которые по анамнезу не реагировали хотя бы на один антидепрессант, и случайным образом назначили им монотерапию кветиапином (300 мг/день), дополнительный кветиапин (300 мг/день) или дополнительный литий (0,6–1,2 ммоль/л) [46]. Ремиссия с монотерапиной кветиапином, дополнительным кветиапином и дополнительным литием была сопоставимой (24, 32 и 27 процентов пациентов). Кроме того, прекращение лечения из-за побочных событий показалось сопоставимым для трёх групп (12, 10 и 8 процентов).

●Другое исследование сравнивало монотерапию кветиапина с плацебо при униполярной депрессии в позднем возрасте.

Однако четыре исследования в объединённом анализе использовали либо фиксированные, либо полуфиксированные дозы, что может недооценивать различия, достигнутые гибким графиком доза, более близким к клинической практике [83]. Например, последующее рандомизированное исследование (также не включённое в объединённый анализ) с использованием гибких доз сравнивало пролонгированное высвобождение кветиапин с плацебо у пожилых пациентов и выявило большую пользу, чем в объединённом анализе.

Хотя эти результаты свидетельствуют о том, что пролонгированное высвобождение кветиапина имеет определённую пользу при тяжёлой депрессии, сохраняются опасения по вопросам безопасности и побочных эффектов, особенно при длительном лечении. В рандомизированных исследованиях наблюдались побочные эффекты: сухость во рту, седация, головокружение, усталость, повышенный аппетит, набор веса, запоры и затуманенное зрение [19-21,84].

Другие препараты — Сульпирид, по-видимому, эффективен при тяжёлой депрессии, а амисульпрайд тоже может быть эффективен:

●Шестинедельное рандомизированное исследование сравнивало сульпирид (недоступный в США) с плацебо в качестве монотерапии у 171 пациента с лёгкой и умеренной униполярной большой депрессией [85]. Снижение депрессивных симптомов было значительно выше у пациентов, получавших сульпирид (средняя доза 181 мг в день). Тип и частота побочных эффектов были в целом сопоставимы, за исключением того, что пролактин в сыворотке был аномально высоким у 50 процентов пациентов, получавших сульпирид.

●Восьминедельное рандомизированное исследование показало, что амисульприд (50 мг в день) и пароксетин (20 мг в день) сопоставимы с монотерапией у 272 пациентов с униполярной большой депрессией [86]. Однако отсутствие группы плацебо и низкая фиксированная доза обоих методов подрывают достоверность исследования.

Сульпирид недоступен в Соединённых Штатах (см.  «Сульпирид: международная информация о лекарствах (кратко)»). Хотя амисульпрайд доступен в Соединённых Штатах как внутривенное противорвотное средство, он не доступен в виде пероральной формулы для использования при психиатрических расстройствах.

Монотерапия оланзапином может быть столь же эффективна, как монотерапия антидепрессантами при ремиссии униполярной большой депрессии, но увеличение пролактина и набор веса с оланзапином больше, чем при антидепрессантах [27].

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».)

РЕЗЮМЕ

●**Показания** – При униполярной большой депрессии антипсихотики второго поколения предназначены пациентам с непсихотической депрессией, которая недостаточно реагирует на монотерапию антидепрессантами (антипсихотик обычно добавляют к тому же антидепрессанту), а также для психотической депрессии (антипсихотик начинается одновременно с антидепрессантом). Кроме того, антипсихотическая монотерапия второго поколения может быть эффективна для пациентов с непсихотической депрессией. (См. выше «Показания » и «Дополнительное лечение непсихотической депрессии », а также «Комбинированное лечение психотической депрессии » и «Монотерапия для непсихотической депрессии ».)

●**Эффективность**

• **Пациенты с острыми заболеваниями** — эффективность ARIПипразол, брекспипразол, карипразин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипрасидон, по-видимому, сопоставимы для краткосрочного усиления антидепрессанта, который недостаточно лечил эпизод тяжёлой депрессии. Большая часть пользы проявляется в первые две недели лечения. Дополнительные антипсихотики второго поколения могут быть эффективны для пациентов с минимальным ответом на монотерапию антидепрессантов или с частичным ответом. Клиницисты могут выбрать конкретный антипсихотик на основе его вторичных клинических эффектов. (См. выше «Острая фаза».)

• **Ремицитированные пациенты** — Для пациентов с униполярной большой депрессией, которые провалили несколько схем лечения и затем отреагировали на хорошо переносимый антипсихотик второго поколения, разумно продолжать приём антипсихотика для предотвращения рецидива. (См. выше «Фаза обслуживания».)

● **Вопросы безопасности** — Проблемы безопасности с антипсихотиками второго поколения включают метаболический синдром, нейролептический злокачественный синдром (НМС) и тардивную дискинезию. (См. выше раздел «Вопросы безопасности».)

●**Дозы и побочные эффекты** – Доза дополнительного антипсихотика второго поколения при непсихотической униполярной депрессии часто ниже, чем при шизофрении или биполярном расстройстве. Краткосрочное применение атипичных антипсихотиков при депрессии обычно хорошо переносимо; Однако побочные эффекты, такие как акатизия, набор веса и седация, приводят к тому, что пациенты значительно чаще прекращают лечение, чем плацебо. (См. выше раздел «Дозы и побочные эффекты лекарств ».)

# ССЫЛКИ

* Валенштейн М., Маккарти Дж.Ф., Остин К.Л. и др. Что случилось с литием? Усиление антидепрессантов в клинических условиях. Am J Psychiatry 2006; 163:1219.
* Нельсон JC, Papakostas GI. Атипичная антипсихотическая аугментация при большом депрессивном расстройстве: мета-анализ плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Am J Psychiatry 2009; 166:980.
* Мейерс Б.С., Флинт А.Дж., Ротшильд А.Дж. и др. Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование оланзапин плюс сертралин против оланзапина плюс плацебо при психотической депрессии: исследование фармакотерапии психотической депрессии (STOP-PD). Главная психиатрия 2009; 66:838.
* Thase ME, Montgomery S, Papakostas GI и др. Монотерапия кветиапином XR при большом депрессивном расстройстве: объединённый анализ для оценки влияния исходной тяжести на эффективность. Int Clin Psychopharmacol 2013; 28:113.
* Рейнольдс GP. Механизмы рецепторов в лечении шизофрении. J Psychopharmacol 2004; 18:340.
* Лакоски Дж.М., Агаджанян ГК. Влияние кетансерина на нейронные ответы на серотонин в префронтальной коре, латеральном колении и дорсальном ядре рафе. Нейрофармакология, 1985; 24:265.
* Шталь СМ, Шайеган ДК. Психофармакология зипрасидона: свойства связывания рецепторов и реальная психиатрическая практика. J Clin Psychiatry 2003; 64 Suppl 19:6.
* Tadori Y, Forbes RA, McQuade RD, Kikuchi T. Характеристика частичной агонистической активности арипипразола на человеческих дофаминовых D3-рецепторах. Eur J Pharmacol 2008; 597:27.
* Чжан В., Перри К.В., Вонг Д.Т. и др. Синергетические эффекты оланзапина и других антипсихотических препаратов в сочетании с флуоксетином на выброс норадреналина и дофамина в префронтальной коре крыс. Нейропсихофармакология, 2000; 23:250.
* Дженсен Н.Г., Родригис Р.М., Карон М.Г. и др. N-дезалкилкветиапин — мощный ингибитор обратного захвата норадреналина и частичный агонист 5-HT1A, который является предполагаемым медиатором антидепрессантной активности кветиапина. Нейропсихофармакология, 2008; 33:2303.
* Tatsumi M, Jansen K, Blakely RD, Richelson E. Фармакологический профиль нейролептиков на моноаминовых транспортёрах человека. Eur J Pharmacol 1999; 368:277.
* Робертсон М.М., Тримбл М.Р. Основные транквилизаторы, используемые в качестве антидепрессантов. Обзор. J Disord Affect 1982; 4:173.
* Нельсон Дж. С. Использование антипсихотических препаратов в лечении депрессии. В: Лечение резистентной депрессии, Зохар Дж., Белмейкер Р.Х. (ред.), PMA Publishing Corp, Нью-Йорк, 1987. стр. 131.
* Коррелл CU, Лейхт С, Кейн Дж.М. Сниженный риск тардивной дискинезии, связанной с антипсихотиками второго поколения: систематический обзор годовых исследований. Am J, психиатрия, 2004; 161:414.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Руководство по практике Американской психиатрической ассоциации по лечению пациентов с
Большое депрессивное расстройство, третье издание, 2010. http://www.psych.org/MainMenu/PsychiatricPractice/PracticeGuidelines_1.aspx (Дата обращения: 11 мая 2011).
* Бауэр М, Бшор Т, Пфенниг А. и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению униполярных депрессивных расстройств в первичной медико-санитарной помощи. World J Biol Psychiatry 2007; 8:67.
* Депрессия: лечение и управление депрессией у взрослых (обновленное издание). Национальное руководство по клинической практике 90, Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства http://guidance.nice.org.uk/CG90 (дата обращения: 6 июня 2011 года).
* Катлер А.Дж., Монтгомери С.А., Файфел Д. и др. Монотерапия с пролонгированным высвобождением кветиапин-фумаратом при большом депрессивном расстройстве: исследование, контролируемое плацебо и дулоксетином. J Clin Psychiatry 2009; 70:526.
* Вайслер Р., Джойс М., Макгилл Л., и др. Монотерапия с пролонгированным высвобождением кветиапин фумаратом при большом депрессивном расстройстве: результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования. CNS Spectr 2009; 14:299.
* Бортник Б., Эль-Халили Н., Банов М., и др. Эффективность и переносимость монотерапии пролонгированного высвобождения кветиапин фумарата (кветиапин XR) при большом депрессивном расстройстве: плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование. J Disord Affect 2011; 128:83.
* Раш AJ, Триведи MH, Вишневский SR и др. Острые и долгосрочные исходы у депрессивных амбулаторных пациентов, требующих одного или нескольких этапов лечения: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Герхард Т., Акинчигил А., Коррелл CU и др. Национальные тенденции во втором поколении антипсихотической аугментации при непсихотической депрессии. J Clin Psychiatry 2014; 75:490.
* Нельсон Дж.С., Бауманн П., Делукки К., и др. Систематический обзор и мета-анализ литиевого усиления трициклических и антидепрессантов второго поколения при большой депрессии. J Disord Affect 2014; 168:269.
* Аронсон Р., Оффман Х.Дж., Джоффе Р.Т., Нэйлор К.Д. Аугментация трийодотиронином в лечении рефрактерной депрессии. Мета-анализ. Главная психиатрия 1996; 53:842.
* Рапапорт MH, Gharabawi GM, Canuso CM и др. Влияние аугментации рисперидона у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению: результаты открытого лечения с последующим двойным слепым продолжением. Нейропсихофармакология 2006; 31:2505.
* Комосса К., Деппинг А.М., Гаудчау А., и др. Антипсихотики второго поколения при большом депрессивном расстройстве и дистимии. Cochrane Database Syst Rev. 2010; :CD008121.
* Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E и др. Дополнительное атипичное антипсихотическое лечение при большом депрессивном расстройстве: мета-анализ депрессии, качества жизни и результатов безопасности. PLoS Med 2013; 10:e1001403.
* Чжоу С, Равиндран А.В., Цинь Б и др. Сравнительная эффективность, приемлемость и переносимость аугментационных средств при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и сетевой метаанализ. J Clin Psychiatry 2015; 76:e487.
* Papakostas GI, Fava M, Baer L и др. Усиление эсциталопрама Ziprasidone при большом депрессивном расстройстве: результаты эффективности рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Am J Psychiatry 2015; 172:1251.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A и др. Эффективность и безопасность адъюнктивного брекспипразола 2 мг при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 у пациентов с неадекватным ответом на антидепрессанты. J Clin Psychiatry 2015; 76:1224.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A и др. Адъюнктивный брекспипразол 1 и 3 мг для пациентов с большим депрессивным расстройством после недостаточного ответа на антидепрессанты: рандомизированное исследование фазы 3, рандомизированное, двойное слепое. J Clin Psychiatry 2015; 76:1232.
* Дургам С, Эрли В, Го Х и др. Эффективность и безопасность адъюнктивного карипразина у неадекватных реагирующих на антидепрессанты: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством. J Clin Psychiatry 2016; 77:371.
* Ленце Э.Дж., Мулсант Б.Х., Блумбергер Д.М. и др. Эффективность, безопасность и переносимость фармакотерапии аугментационной терапии арипипразолом для устойчивой к лечению депрессии в позднем возрасте: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2015; 386:2404.
* eholder333" class="nounderline abstract_t">Bauer M, El-Khalili N, Datto C и др. Объединённый анализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пролонгированного высвобождения кветиапин фумарата в качестве дополнения к антидепрессантной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством. J Disord Affect 2010; 127:19.
* Берман Р.М., Маркус Р.Н., Суонинк Р., и др. Эффективность и безопасность арипипразола как дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве: многоцентричное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2007; 68:843.
* Махмуд РА, Пандина Г.Дж., Туркоз И и др. Рисперидон для лечения рефрактерного большого депрессивного расстройства: рандомизированное исследование. Ann Intern Med 2007; 147:593.
* Маркус Р.Н., МакКуэйд Р.Д., Карсон В.Х. и др. Эффективность и безопасность арипипразола как дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве: второе многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:156.
* Тохен М, Кейс М, Триведи М.Х. и др. Комбинация оланзапина/флуоксетина у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению: быстрое наступление терапевтического ответа и его прогностическая ценность для последующего общего ответа в объединённом анализе из 5 исследований. J Clin Psychiatry 2010; 71:451.
* Прингсхайм Т, Гарднер Д, Паттен С.Б. Дополнительное лечение кветиапином при большом депрессивном расстройстве: стоят ли преимущества лечения рисков? BMJ 2015; 350:h569.
* Стюарт TD, Hatch A, Largay K и др. Влияние тяжести симптомов на эффективность и безопасность арипипразола, дополнительного к монотерапии антидепрессантов при большом депрессивном расстройстве: объединённый анализ. J Disord Affect 2014; 162:20.
* Папакостас Г.И., Петерсен Т.Д., Грин С и др. Описание практик смены и аугментации для амбулаторных пациентов с резистентным к лечению большим депрессивным расстройством, зачисленных в специализированную академическую клинику. Энн Клин Психиатрия 2005; 17:161.
* Хиршфельд Р.М., Монтгомери С.А., Агулья Э., и др. Частичный ответ и отсутствие ответа на антидепрессантную терапию: современные подходы и варианты лечения. J Clin Psychiatry 2002; 63:826.
* Нельсон JC, Thase ME, Bellocchio EE и др. Эффективность адъюнктивного арипипразола у пациентов с большим депрессивным расстройством, которые проявили минимальный ответ на начальную терапию антидепрессантами. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:125.
* Нельсон Дж.С., Рахман З., Лаубмайер К.К. и др. Эффективность дополнительного арипипразола у пациентов с большим депрессивным расстройством, симптомы которых усугублялись при монотерапии антидепрессантами. CNS Spectr 2014; 19:528.
* Бауэр М, Делл'оссо Л., Каспер С. и др. Монотерапия с пролонгированным высвобождением кветиапин фумаратом (кветиапин XR) и кветиапин XR или литий в качестве дополнения к антидепрессантам у пациентов с резистентным к лечению большим депрессивным расстройством. J Disord Affect 2013; 151:209.
* Чон Э.Дж., Ли К.Х., Пак Ю.В. и др. Сравнение эффективности и безопасности арипипразола и аугментации бупропиона у пациентов с большим депрессивным расстройством, не реагирующего на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: рандомизированное, проспективное, открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2017; 37:193.
* Мохамед С., Джонсон Г.Р., Чен П. и др. Влияние смены антидепрессантов против аугментации на ремиссию у пациентов с большим депрессивным расстройством, не реагирующей на лечение антидепрессантами: рандомизированное клиническое исследование VAST-D. JAMA 2017; 318:132.
* Brunner E, Tohen M, Osuntokun O и др. Эффективность и безопасность комбинации оланзапина/флуоксетина по сравнению с монотерапию флуоксетином после успешной комбинированной терапии резистентного к лечению большого депрессивного расстройства. Нейропсихофармакология 2014; 39:2549.
* Нельсон Дж.С., Тейс М.Э., Триведи М.Х. и др. Безопасность и переносимость адъюнктивного арипипразола при большом депрессивном расстройстве: объединённый пост-хок анализ (исследования CN138-139 и CN138-163). Компаньон Prim Care J Clin Psychiatry 2009; 11:344.
* Thase ME, Corya SA, Osuntokun O и другие. Рандомизированное двойное слепое сравнение комбинации оланзапина/флуоксетина, оланзапина и флуоксетина при резистентном к лечению большого депрессивного расстройства. J Clin Psychiatry 2007; 68:224.
* Ванкампфорт Д., Коррелл К.О., Вамперс М и др. Метаболический синдром и метаболические нарушения у пациентов с большим депрессивным расстройством: мета-анализ распространённости и умеренных переменных. Psychol Med 2014; 44:2017.
* Фава М., Висневски С.Р., Тейз М.Э. и др. Метаболическая оценка арипипразола как дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве: объединённый анализ двух исследований. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:362.
* Берман Р.М., Тейс М.Э., Триведи М.Х. и др. Долгосрочная безопасность и переносимость открытого усиления арипипразолом антидепрессантной терапии при большом депрессивном расстройстве. Нейропсихиатр Dis Treat 2011; 7:303.
* Нельсон Дж.С., Чжан П., Скубан А., и др. Обзор краткосрочной и долгосрочной безопасности брексипразола у пациентов с большим депрессивным расстройством и неадекватным ответом на лечение антидепрессантами. Curr Psychiatry Rev.
* Кэрролл Би-Джей. Антипсихотические препараты от депрессии? Am J Psychiatry 2010; 167:216; Ответ автора 216.
* Corya SA, Andersen SW, Detke HC и др. Долгосрочная эффективность и безопасность комбинации оланзапина/флуоксетина при применении антидепрессантов: 76-недельное открытое исследование. J Clin Psychiatry 2003; 64:1349.
* МакИнтайр Р.С., Музина Д.Д., Адамс А. и др. Эффективность и переносимость кветиапина XR как монотерапия и как дополнительное лечение к традиционным антидепрессантам в остром и поддерживающем лечении большого депрессивного расстройства: обзор регистрационных испытаний. Эксперт Фармацевт Опин 2009; 10:3061.
* Trollor JN, Chen X, Sachdev PS. Нейролептический злокачественный синдром, связанный с атипичными антипсихотическими препаратами. CNS Drugs 2009; 23:477.
* Строун-младший, Кек физкультура-младший, Карофф SN. Нейролептический злокачественный синдром. Am J Psychiatry 2007; 164:870.
* Weisler RH, Khan A, Trivedi MH и др. Анализ суицидальных мыслей в объединённых данных из двух двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований дополнительной терапии арипипразолом при большом депрессивном расстройстве. J Clin Psychiatry 2011; 72:548.
* Corya SA, Williamson D, Sanger TM и др. Рандомизированное, двойное слепое сравнение комбинации оланзапина/флуоксетина, оланзапина, флуоксетина и венлафаксина при депрессии, устойчивой к лечению. Депрессивная тревога, 2006; 23:364.
* Бауэр М., Преториус Х.В., Констант ЭЛ и др. Пролонгированное высвобождение кветиапин в качестве дополнения к антидепрессанту у пациентов с большим депрессивным расстройством: результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования. J Clin Psychiatry 2009; 70:540.
* Число Citrome L. Необходимо лечить: что это такое, а что нет, и почему каждый врач должен знать, как его рассчитывать. J Clin Psychiatry 2011; 72:412.
* Citrome L. Адъюнктивный арипипразол, оланзапин или кветиапин для большого депрессивного расстройства: анализ числа, необходимого для лечения, количества причинённого вреда и вероятности помощи или причинения вреда. Магистратура медицины 2010; 122:39.
* Камидзима К, Хигучи Т, Ишигука Дж и др. Дополнение арипипразола к терапии антидепрессантами у японских пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (исследование ADMIRE). J Disord Affect 2013; 151:899.
* Berman RM, Fava M, Thase ME и др. Аугментация арипипразола при большом депрессивном расстройстве: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с неадекватным ответом на антидепрессанты. CNS Spectr 2009; 14:197.
* Фава М, Мишулон Д, Иосифеску Д и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование арипипразола, дополнительного к антидепрессантной терапии, среди амбулаторных пациентов с депрессией и неадекватным ответом на предыдущую терапию антидепрессантами (исследование ADAPT-A). Psychother Psychosom 2012; 81:87.
* Ji L, Pan S, Marti-Jaun J и др. Одноступенчатые анализы для анализа полиморфизмов генов CYP2D6 у азиатов: частоты аллелей и новый аллель *14B в материковом Китае. Clin Chem 2002; 48:983.
* ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ ИНФОРМАЦИИ О НАЗНАЧЕНИИ ЛЕКАРСТВ (ЭТИКЕТКА АДМИНИСТРАЦИИ ПО КОНТРОЛЮ ЗА ПРОДУКТАМИ И ЛЕКАРСТВАМИ США). 12/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/204370s009lbl.pdf (Дата обращения: 12 января 2023).
* Национальный институт здравоохранения, Национальная медицинская библиотека США, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03738215 (Дата обращения: 18 января 2023).
* Национальный институт здравоохранения, Национальная медицинская библиотека США, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739203 (Дата обращения: 18 января 2023).
* Шелтон Р.К., Толлефсон Г.Д., Тоэн М., и др. Новая стратегия увеличения для лечения резистентной большой депрессии. Am J Psychiatry 2001; 158:131.
* Shelton RC, Williamson DJ, Corya SA и др. Комбинация оланзапина/флуоксетина при депрессии, устойчивой к лечению: контролируемое исследование резистентности СИОЗС и нортриптилин. J Clin Psychiatry 2005; 66:1289.
* МакИнтайр А, Гендрон А, МакИнтайр А. Кветиапин в дополнение к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина или венлафаксина у пациентов с тяжелой депрессией, сопутствующей тревожностью и остаточными депрессивными симптомами: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. Депрессивная тревога, 2007; 24:487.
* Шпанер А, Ли В, Анкома-Сей В, Ботеро РК. Повреждение печени, вызванное лекарственными средствами: гепатотоксичность кветиапина, пересмотрена. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20:1106.
* Эль-Хадж I, Шарара ИИ, Рокки DC. Субфульминантная печёночная недостаточность, связанная с кветиапином. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:1415.
* Нахарджи Ми, Карадурмус Н, Демир О и др. Смертельная гепатотоксичность у пожилого пациента, принимающего низкую дозу кветиапина. Am J Psychiatry 2011; 168:212.
* Ривз Х., Батра С., Мэй Р.С. и др. Эффективность увеличения рисперидона к антидепрессантам в управлении суицидальностью при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Clin Psychiatry 2008; 69:1228.
* Keitner GI, Garlow SJ, Ryan CE и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование увеличения рисперидона у пациентов с трудно поддающимся лечению униполярной, непсихотической большой депрессией. J Psychiatr Res 2009; 43:205.
* Нельсон Дж. С. Адъюнктивный зипразидон при большой депрессии и текущее состояние адъюнктивных атипичных антипсихотиков. Am J Psychiatry 2015; 172:1176.
* Wang G, McIntyre A, Earley WR и др. Рандомизированное двойное слепое исследование эффективности и переносимости монотерапии кветиапин фумаратом с пролонгированным высвобождением (кветиапин XR) у пациентов с большим депрессивным расстройством. Нейропсихиатр Dis Treat 2014; 10:201.
* Хан А., Колтс Р.Л., Тейс М.Э. и др. Особенности дизайна исследований и характеристики пациентов, связанные с результатами клинических испытаний антидепрессантов. Am J, психиатрия, 2004; 161:2045.
* Эрли У., МакИнтайр А., Ванг Г., и др. Двойное слепое исследование эффективности и переносимости монотерапии с пролонгированным высвобождением кветиапин фумаратом (кветиапин XR) у пациентов с большим депрессивным расстройством (ВДР). Представлено на 8-м Международном форуме по настроению и тревожным расстройствам, Вена, Австрия, 12–14 ноября 2008 года.
* Rüther E, Degner D, Munzel U. и др. Антидепрессантное действие сульпирида. Результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования. Фармакопсихиатрия 1999; 32:127.
* Cassano GB, Jori MC, AMIMAJOR Group. Эффективность и безопасность амисульприда 50 мг против пароксетина 20 мг при большой депрессии: рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое исследование. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17:27.Тема 14688 Версия 44.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Unipolar depression in adults: Treatment with second-generation antipsychotics
Author:Craig Nelson, MD Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Second-generation antipsychotics are often indicated for unipolar major depression, as well as other psychiatric disorders such as schizophrenia and bipolar disorder. For major depression, atypical antipsychotics are used adjunctively for nonpsychotic patients who respond insufficiently to antidepressant monotherapy [1,2]. Second-generation antipsychotics in combination with an antidepressant are also effective for psychotic depression [3], and the atypical antipsychotic quetiapine is effective as monotherapy for nonpsychotic depression [4]. The efficacy of atypical antipsychotics for major depression is hypothesized to be the result of their serotonergic, noradrenergic, and dopaminergic effects [5-11].

First-generation antipsychotics have also been used to treat depression, initially as monotherapy and subsequently as adjunctive treatment with an antidepressant [12,13]. Randomized trials found that for nonpsychotic depression, first-generation antipsychotic monotherapy was superior to placebo and either comparable or superior to an antidepressant. However, the use of first-generation antipsychotics for depression has declined because of the risk of tardive dyskinesia, which is greater for first-generation than second-generation antipsychotics [14].

This topic reviews the use of second-generation antipsychotics for treating unipolar major depression. The initial treatment of depression, treatment of resistant depression, clinical features and diagnosis of depression, and the pharmacology of second-generation antipsychotics are discussed separately.

●(See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●(See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

●(See  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

●(See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

DEFINITION OF MAJOR DEPRESSION —

An episode of major depressive disorder (unipolar major depression) is defined in the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR) as a period lasting at least two weeks, with five or more of the following symptoms: depressed mood, loss of interest or pleasure in most activities, insomnia or hypersomnia, change in appetite or weight, psychomotor retardation or agitation, decreased energy, poor concentration, thoughts of worthlessness or guilt, and recurrent thoughts about death or suicide  (table 1) [15]. Additional information about the clinical features and diagnosis of unipolar major depression is discussed separately. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis" and  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

INDICATIONS —

In unipolar major depression, second-generation antipsychotics are indicated for patients with:

●Nonpsychotic depression that does not respond sufficiently to antidepressant monotherapy – the antipsychotic is generally added to the same antidepressant [2].

●Psychotic depression – the antipsychotic is started concurrently with an antidepressant [16-18].

In addition, the second-generation antipsychotic quetiapine may be efficacious as monotherapy for unipolar, nonpsychotic major depression, and thus an option when switching from an ineffective treatment regimen [19-21].

ADJUNCTIVE TREATMENT FOR NONPSYCHOTIC DEPRESSION —

Adjunctive medications are commonly used to treat unipolar nonpsychotic depression, because many patients respond insufficiently to antidepressant monotherapy [1]. As an example, an open-label study of citalopram in 3671 patients with major depression found that remission occurred in only 37 percent [22].

Among available adjunctive medications, many authorities and clinicians choose a second-generation antipsychotic. In a study of outpatient visits for antidepressant-treated, nonpsychotic unipolar depression (n >2500), a second-generation antipsychotic was prescribed during 11 percent of the visits (20 percent of visits with psychiatrists and 5 percent of visits to other physicians) [23]. The most commonly prescribed antipsychotics were quetiapine and aripiprazole. Other choices for augmentation include lithium [24] and triiodothyronine (T3) [25]. Additional information about augmenting an antidepressant in treatment resistant depression is discussed separately.

Efficacy — The efficacy of augmenting an antidepressant with a second-generation antipsychotic is established for acute treatment of major depression but not maintenance treatment [2,26-28].

Acute phase — The benefit of adjunctive aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, olanzapine, quetiapine, risperidone, or ziprasidone for acute treatment of depression has been demonstrated in randomized trials:

●A 2009 meta-analysis of 16 randomized trials compared the efficacy of add-on aripiprazole, olanzapine, quetiapine, or risperidone with placebo in 3480 patients with major depressive disorder who failed monotherapy with an antidepressant [2]. The study drug was added to the original, ongoing antidepressant in 14 of the trials; in 2 trials, the study drug and a new antidepressant were started concurrently. The trials generally lasted either six or eight weeks. Key findings included the following:

•More patients remitted with an antipsychotic than placebo (31 versus 17 percent).

•Discontinuation of treatment due to adverse effects was greater with an antipsychotic than placebo (9 versus 2 percent of patients). (See 'Medication doses and side effects' below.)

•Adjunctive aripiprazole, olanzapine, quetiapine, and risperidone were each superior to placebo, and no antipsychotic was superior to another.

A subsequent network meta-analysis replicated most of these findings [29]. In addition, a subsequent randomized trial found that add-on aripiprazole was beneficial for managing late-life, treatment resistant depression. (See  "Diagnosis and management of late-life depression", section on 'Adjunctive medications'.)

●A subsequent eight-week randomized trial compared add-on ziprasidone with placebo in patients (n = 139) with major depression who did not respond to open-label treatment with escitalopram [30]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was greater with ziprasidone than placebo (35 versus 21 percent of patients). However, discontinuation of treatment due to adverse effects was greater with ziprasidone than placebo (14 versus 0 percent).

●Another subsequent trial, lasting six weeks, compared adjunctive brexpiprazole with placebo in patients with major depression who did not respond to open-label treatment with antidepressant monotherapy (n = 353) [31]. Response occurred in more patients who received add-on brexpiprazole than placebo (23 versus 16 percent). However, remission with brexpiprazole occurred in only 15 percent. Discontinuation of treatment due to adverse effects with active drug or placebo occurred in 3 and 0 percent. The same group of investigators conducted a second trial using similar methods, and the results were comparable [32].

●A subsequent eight-week trial enrolled patients with unipolar major depression who, by history, had an inadequate response to at least six weeks of their current antidepressant; the patients were randomly assigned to add-on cariprazine 2 to 4.5 mg/day (n = 271) or placebo (n = 264) [33]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received cariprazine than placebo (49 versus 38 percent). However, discontinuation of treatment due to adverse events was greater with cariprazine than placebo (13 versus 3 percent).

●Another study enrolled patients with late life depression and prospectively treated them with open-label venlafaxine; patients who did not remit (n = 181) were randomly assigned to add-on aripiprazole or placebo for 12 weeks [34]. Remission occurred in more patients who received aripiprazole than placebo (44 versus 29 percent). Discontinuation of treatment due to adverse events was only 3 percent in each group. Aripiprazole is the only adjunctive agent, of any type, shown to be effective in older adults in a randomized, placebo-controlled study. (See  "Diagnosis and management of late-life depression", section on 'Adjunctive medications'.)

No head-to-head randomized trials have been conducted to determine whether there are differences in efficacy among adjunctive aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, olanzapine, quetiapine, risperidone, or ziprasidone. However, secondary clinical effects may differentially affect the utility of adjunctive antipsychotics for treating major depression. As an example, quetiapine is sedating and useful for insomnia [35], whereas olanzapine causes the most weight gain, which may help patients with anorexia and excessive weight loss. By contrast, ziprasidone does not lead to weight gain. Additional secondary (side) effects are discussed separately. (See 'Medication doses and side effects' below.)

It is reasonable to use an adjunctive antipsychotic with any antidepressant. In randomized trials, the antipsychotic was usually added to a selective serotonin reuptake inhibitor or a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor [2,30-33].

Improvement of depressive symptoms with adjunctive aripiprazole, olanzapine, quetiapine, or risperidone largely occurred within the first two weeks of treatment [35-39]. Thus, we suggest that clinicians wait at least this long before determining whether the drug is useful. Patients who improve less than 25 percent from baseline by week four of treatment are unlikely to respond further with longer treatment.

No randomized, placebo controlled trials have evaluated asenapine, iloperidone, lurasidone, or paliperidone as adjunctive treatment for patients with unipolar, nonpsychotic major depression that has failed antidepressant monotherapy. However, these drugs are reasonable alternatives for patients who have failed or cannot tolerate aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, olanzapine, or quetiapine, risperidone, or ziprasidone. Clozapine should be avoided because it can cause agranulocytosis.

Although the efficacy of adjunctive second-generation antipsychotics such as aripiprazole, brexpiprazole, olanzapine, quetiapine, and risperidone is clearly established, the magnitude of the benefit has been questioned. As an example, a review of three randomized trials that compared adjunctive quetiapine with placebo (n = 995 patients) concluded that the clinical effect was small and may not offset potential harms such as the metabolic syndrome [40]. Nevertheless, the number needed to treat for quetiapine was nine, which means that adjunctive quetiapine provided one more remission than placebo for every nine patients treated with each regimen; many clinicians view this as clinically meaningful.

Minimal response to antidepressant compared with partial response — Adjunctive second-generation antipsychotics may be effective for patients with either a minimal response to antidepressant monotherapy or a partial response [41]. Although it is commonly thought that augmentation is more useful to increase the improvement achieved in partial responders than in minimal responders [42,43], this is not established. A pooled analysis of three randomized trials compared adjunctive aripiprazole (2 to 20 mg per day) with placebo in patients with unipolar major depression who were initially treated eight weeks with open-label antidepressant monotherapy, and had either a minimal response (improvement from baseline on the depression rating scale <25 percent) or partial response (improvement of 25 to 49 percent) [44]. The primary findings after six weeks of adjunctive treatment were as follows:

●Among 746 patients with an initial minimal response, remission occurred in significantly more patients who received adjunctive aripiprazole than placebo (24 versus 12 percent).

●Among 292 patients with an initial partial response, remission was larger for adjunctive aripiprazole than placebo (41 versus 31 percent), but the difference was not statistically significant.

In addition, adjunctive antipsychotics may benefit patients who worsen during initial treatment with antidepressant monotherapy [45].

Comparisons with other adjunctive medications — Randomized trials that compared add-on second-generation antipsychotics with other add-on medications, for major depression that had failed antidepressant monotherapy, include the following:

●One open-label, six-week, randomized trial compared adjunctive quetiapine (300 mg/day) with lithium (0.6 to 1.2 mmol/L) in patients (n = 450) with unipolar major depression who, by history, did not respond to at least one antidepressant [46]. Remission with add-on quetiapine and add-on lithium was comparable (32 and 27 percent of patients). In addition, discontinuation of treatment due to adverse events appeared to be comparable with quetiapine and lithium (10 and 8 percent).

●Another open-label, six-week, randomized trial enrolled patients with unipolar major depression who by history, did not respond to at least four weeks of selective serotonin reuptake inhibitor treatment (n = 103), and randomly assigned them to aripiprazole (mean dose 3 mg/day) or bupropion (mean dose 199 mg/day) [47]. Although most outcomes were comparable for the two groups, remission occurred in more patients who received aripiprazole than bupropion (55 versus 34 percent). Discontinuation of treatment was comparable for aripiprazole and bupropion (25 versus 23 percent of patients), no patients discontinued treatment because of adverse events, and the incidence of extrapyramidal symptoms and of akathisia was comparable for the two groups.

●A third open-label trial, lasting 12 weeks, found that remission with either add-on aripiprazole or add-on bupropion was comparable [48]. However, response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was modestly greater with adjunctive aripiprazole (74 versus 66 percent), and withdrawal for lack of response with adjunctive aripiprazole was half of that for adjunctive bupropion (3 and 6 percent). This trial is discussed in greater detail separately.

The meta-analysis of 16 randomized trials (3480 patients with major depression) of adjunctive second-generation antipsychotics represents the most rigorous body of evidence for any type of adjunctive treatment in depression [2]. By contrast, the nine randomized trials of adjunctive lithium included only 237 depressed patients, many of whom would not meet current criteria for treatment resistance, and only three trials (n = 76 patients) used lithium to augment a second-generation antidepressant [24]. Comparisons between lithium and other adjunctive agents are discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with lithium", section on 'Compared directly with other drugs'.)

Maintenance phase — For patients with unipolar major depression who have failed multiple treatment regimens and then responded to adjunctive second-generation antipsychotics that are well-tolerated, it is reasonable to continue the antipsychotic to prevent relapse. As an example, a 27-week randomized maintenance trial compared fluoxetine (25 or 50 mg per day) plus olanzapine (6, 12, or 18 mg per day) with fluoxetine monotherapy in patients with treatment resistant depression who initially responded to acute and continuation treatment with open-label fluoxetine plus olanzapine (n = 444) [49]. There were fewer recurrences in patients who received fluoxetine plus olanzapine than fluoxetine alone (16 versus 32 percent). However, adjunctive olanzapine caused more weight gain, and clinically significant weight gain (≥7 percent) in occurred in 56 percent of patients who received olanzapine in all three study phases (up to 47 weeks). Adverse changes in glucose, triglycerides, cholesterol, and prolactin also occurred more frequently with olanzapine plus fluoxetine.

However, another randomized trial found no benefit for maintenance treatment with adjunctive second-generation antipsychotics. In the trial, patients with unipolar major depression unresponsive to citalopram monotherapy (20 to 60 mg per day) were given open-label adjunctive risperidone (0.25 to 2 mg per day) [26]. The patients who remitted or were much improved (n = 241) were treated for six months with citalopram plus risperidone or citalopram plus placebo; relapse rates for the two groups were comparable.

Safety issues — The benefits of adjunctive second-generation antipsychotics need to be weighed against safety issues that include the metabolic syndrome, and the less common but serious problems of tardive dyskinesia and neuroleptic malignant syndrome (NMS).

Metabolic syndrome — Weight gain, diabetes, and hyperlipidemia are elements of the metabolic syndrome that can occur with second-generation antipsychotics, although the frequency of these problems appears to vary depending upon the specific drug that is used  (table 2). Rates of the metabolic syndrome during randomized trials of adjunctive atypical antipsychotics in patients with unipolar major depression have not been reported [35,50,51]. However, a meta-analysis of four observational studies with 1745 patients found that a higher rate of the metabolic syndrome was associated with use of antipsychotic medication [52].

Additional information about the metabolic side effects of antipsychotics is discussed separately in the context of schizophrenia. (See  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Endocrinologic and metabolic side effects' and  "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Metabolic dysregulation'.)

Weight gain — Weight gain was common during short-term randomized trials of adjunctive second-generation antipsychotics [35,50,51], especially with olanzapine. A pooled analysis of two adjunctive aripiprazole trials suggested that weight gain may be greater during combination treatment with an antidepressant in unipolar major depression, compared with weight gain reported in monotherapy trials in schizophrenia or bipolar disorder [53]. However, one trial found that although patients with late life depression gained more weight with adjunctive aripiprazole than placebo, change in body fat was comparable for the two groups, suggesting cardiometabolic risk was not affected [34].

Long-term treatment may cause additional weight gain. In a randomized trial (n = 386), adjunctive risperidone caused weight gain ≥7 percent of body weight from baseline to end point of study phase in 3 percent of the patients during the initial 4- to 6-week open-label phase, and in another 8 percent of patients during the 24-week double-blind phase [26]. It is worth mentioning that major depression may cause weight loss; thus, weight gain may be desirable in some patients.

Tardive dyskinesia — Although tardive dyskinesia is less common with second-generation antipsychotics than first-generation antipsychotics  (table 2) [14], it is still a concern because tardive dyskinesia may be irreversible, depressed patients may be at greater risk, and tardive dyskinesia is not associated with most other augmentation options. The risk of tardive dyskinesia with second-generation antipsychotics in unipolar major depression is not well established:

●**Aripiprazole** – A 52-week, open-label study of adjunctive aripiprazole in 994 patients with unipolar major depression found four cases of possible tardive dyskinesia that all resolved within 45 days of drug discontinuation [54]. Without a control group, this rate may overestimate the rate of tardive dyskinesia due to drug.

●**Brexpiprazole** – In two 52-week, open-label studies of 2084 patients with unipolar major depression who were treated with adjunctive brexpiprazole, one case of oral-buccal dyskinesia was observed [55]. The dyskinesia resolved 22 days after stopping the drug.

●**Olanzapine**

•A 12-week, randomized trial of olanzapine in 259 patients with unipolar psychotic depression found that tardive dyskinesia occurred in 8 percent [3]. However, it appears that this rate may have reflected prior antipsychotic use and very sensitive criteria rather than new cases of tardive dyskinesia [56].

•No new cases of tardive dyskinesia were found in a 76-week open-label study of adjunctive olanzapine in 560 patients with unipolar major depression [57].

●**Quetiapine** – A 52-week, randomized monotherapy maintenance trial in 391 patients with unipolar major depression assigned to quetiapine did not find evidence of tardive dyskinesia [58].

●**Risperidone** – Rates of tardive dyskinesia have not been reported for adjunctive risperidone in unipolar major depression during long term treatment [26].

Additional information about the risk of tardive dyskinesia with second-generation antipsychotics is discussed separately. (See  "Tardive dyskinesia: Etiology, risk factors, clinical features, and diagnosis", section on 'Causative agents'.)

Neuroleptic malignant syndrome — NMS can occur with second-generation antipsychotics [59,60]. However, rates of NMS for atypical antipsychotics are not established in part because of the large sample required to reasonably estimate the rate of a rarely occurring event. In addition, bias may exist in that an atypical agent is likely to be given to patients who require an antipsychotic and have a prior history of NMS. NMS is discussed separately. (See  "Neuroleptic malignant syndrome".)

Suicidal thinking and behavior in young adults — The second-generation antipsychotics carry a class warning (product information in the United States) about a possible increased risk of suicidal ideation or suicide attempt in patients under the age of 25 years. However, this risk was not established in trials of atypical antipsychotics, and this risk may be reduced if adjunctive treatment is begun six to eight weeks after the patient has received an antidepressant. Second-generation antipsychotics may potentially be useful for treating suicidal ideation as well as symptoms such as agitation, anxiety, and insomnia, which may aggravate suicidal thinking and behavior.

●A preplanned, pooled analysis of two randomized trials examined suicidal ideation in 936 patients (age 18 to 65 years) with major depression who did not respond sufficiently to antidepressant monotherapy and subsequently received adjunctive quetiapine (150 mg or 300 mg per day) or placebo for six weeks [35]. Treatment-emergent suicidal ideation occurred in more patients who received placebo than in those who received quetiapine (2.6 versus 0.6 and 1.0 percent; not tested statistically).

●A post hoc, pooled analysis of two randomized trials examined suicidal ideation in 702 patients (age >25 years) with major depression who did not respond sufficiently to antidepressant monotherapy and subsequently received adjunctive aripiprazole (2 to 20 mg per day) or placebo for six weeks [61]. Treatment-emergent suicidal ideation occurred in significantly more patients who received placebo than aripiprazole (relative risk 0.14, 95% CI 0.03-0.60).

However, treatment emergent suicidality with adjunctive second-generation antipsychotics in unipolar major depression has not been well studied in patients who are under 25 years of age and at greatest risk.

Medication doses and side effects — The dose of an adjunctive second-generation antipsychotic for nonpsychotic unipolar major depression is often lower than the dose used for schizophrenia or bipolar disorder [31,32,36,37,62,63]. In addition, the methods used in randomized trials of adjunctive second-generation antipsychotics for major depression may suggest the need for doses that are higher than necessary. Clinicians may thus find that doses at the lower end of the range that was used in the trials are effective in many patients; higher doses can be reserved for patients with an inadequate response to the antipsychotic or severely ill patients requiring an especially fast response.

Therapeutic serum concentrations have not been established for adjunctive second-generation antipsychotics in major depression and are not used to guide dosing. Nevertheless, serum concentrations of adjunctive antipsychotics may be affected by drug-drug interactions with an antidepressant. Conversely, the antipsychotics appear to have minimal effects on the clearance of other drugs. Specific interactions of second-generation antipsychotics with antidepressants may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Short-term use of adjunctive atypical antipsychotics for depression is usually well tolerated; however, randomized trials have found that discontinuation of treatment due to adverse effects was generally greater with antipsychotics than placebo. In a pooled analysis of 16 randomized trials involving adjunctive aripiprazole, olanzapine, quetiapine, or risperidone in 3480 patients with major depression who failed monotherapy with an antidepressant, withdrawal from the study because of side effects was higher in patients who received an antipsychotic compared with placebo (9 versus 2 percent) [2]. Treatment of approximately 17 patients with the antipsychotic caused discontinuation in one additional patient that would not have occurred with placebo (number needed to harm of 17, which is generally regarded as not clinically significant [64]). The drop-out rate due to side effects varied from 4 percent (aripiprazole) to 12 percent (quetiapine), but the differences among the four atypical antipsychotics were not statistically significant [2]. In a subsequent randomized trial (n = 139 patients), discontinuation of treatment due to side effects was greater with add-on ziprasidone than placebo (14 versus 0 percent) [30]. However, in the two brexpiprazole trials, discontinuation rates due to adverse events were low for active drug and placebo (3 and 1 percent) [31,32].

The side effect profile for each antipsychotic is different  (table 2). As an example, studies of adjunctive second-generation antipsychotics for unipolar major depression suggest that the following drugs may be more likely to cause specific adverse effects [65]:

●Aripiprazole – akathisia

●Olanzapine – weight gain

●Quetiapine – sedation

The sections below discuss the doses and side effects for aripiprazole, brexpiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone, when used adjunctively for unipolar major depression. Additional information about the side effects of second-generation antipsychotics is discussed separately. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

Aripiprazole — The standard dose of adjunctive aripiprazole for unipolar major depression ranges from 5 to 15 mg per day. However, patients may respond to lower doses; a randomized trial in Japanese patients found 3 mg per day effective [66]. The most common side effect is akathisia, which is dose dependent.

Doses of 5 to 20 mg per day for adjunctive aripiprazole were established in three randomized United States trials that lasted six weeks; 547 patients with major depression received active drug [36,38,67]. Aripiprazole was started at 5 mg and increased each week by increments of 5 mg per day as clinically indicated, to a maximum of 20 mg per day. The mean final dose was 11 mg per day. A subsequent United States randomized trial (n = 225) found that adjunctive aripiprazole 2 mg per day was not beneficial [68].

A subsequent six-week randomized trial compared adjunctive aripiprazole 3 mg per day with placebo in Japanese patients with treatment resistant major depression (n = 392), and found that improvement was superior with aripiprazole [66]. The difference in the efficacy of low dose aripiprazole between the United States trial and the Japanese trial may be explained by the greater prevalence of the 2D6*10 allele in Asian populations, which impairs metabolism via the CYP2D6 pathway and results in higher drug serum concentrations [69].

In a pooled analysis of two randomized trials (n = 737) lasting six weeks, the following side effects occurred in more patients who received adjunctive aripiprazole 5 to 20 mg per day than in patients who received placebo [50]:

●Akathisia (25 versus 4 percent of patients)

●Restlessness (12 versus 2 percent)

●Insomnia (8 versus 3 percent)

●Blurred vision (6 versus 1 percent)

The rate of akathisia in the two, fixed, low dose trials of aripiprazole was as follows:

●United States trial that compared aripiprazole 2 mg per day with placebo (15 versus 13 percent) [68]

●Japanese trial that compared aripiprazole 3 mg per day with placebo (14 versus 4 percent) [66]

Mean weight gain in the two trials was also greater with adjunctive aripiprazole than placebo (1.7 versus 0.4 kg) [50]. In an observational study of 994 patients with major depression who received adjunctive aripiprazole for up to 52 weeks, the mean weight gain was 4.4 kg [54]. However, one randomized trial found that although patients with late life depression gained more weight with adjunctive aripiprazole than placebo, change in body fat was comparable for the two groups, suggesting cardiometabolic risk was not affected [34].

Brexpiprazole — The dose of adjunctive brexpiprazole for unipolar depression is 1, 2, or 3 mg per day; however, 2 and 3 mg may be more efficacious than 1 mg. The most common side effects include weight gain and akathisia.

The dose of add-on brexpiprazole was established in two randomized trials that lasted six weeks; 599 patients received active drug [31,32]. However, on certain outcome measures (eg, mean reduction of depression rating scale scores), the dose of 1 mg per day was not statistically different from placebo, whereas brexpiprazole 2 mg per day and 3 mg per day were. On other outcome measures (eg, proportion of patients who improved more than 50 percent from baseline), all three doses of brexpiprazole were superior to placebo.

Brexpiprazole is started at a dose of 0.5 mg per day for the first week of treatment, and is then titrated up to a dose of 1 mg per day for week two [31,32]. Subsequently, the dose can be increased directly to either 2 mg per day or 3 mg per day.

Weight gain during six weeks of treatment is greater with adjunctive brexpiprazole than placebo (approximately 1.5 versus 0.3 kg) [31,32].

Brexpiprazole also appears to cause dose-dependent akathisia [31,32]:

●Placebo – 2 percent of patients

●Brexpiprazole 1 mg/day – 4 percent

●Brexpiprazole 2 mg/day – 7 percent

●Brexpiprazole 3 mg/day – 14 percent

Cariprazine — The target dose of cariprazine is 1.5 to 3 mg/day [70]; however, doses of 4.5 mg/day may be indicated [33]. The most common side effects are akathisia, insomnia, and nausea [33,70].

The starting dose of adjunctive cariprazine is 1.5 mg/day [33,70]. If patients do not show improvement after two weeks and are tolerating the drug, the dose can be titrated up to 3 mg/day. Depending upon response and tolerability, the dose can be increased to 4.5 mg/day; however, rates of akathisia up to 22 percent have been reported at this dose [33].

The dose of adjunctive cariprazine was evaluated in an eight-week randomized trial, which enrolled patients with unipolar major depression (n = 819) who had an inadequate response to their current antidepressant; patients were randomly assigned to add-on cariprazine 1 to 2 mg/day, cariprazine 2 to 4.5 mg/day, or placebo [33]. The mean daily dose in the lower cariprazine dose group was 1.4 mg/day, and in the higher dose group, 2.6 mg/day. Improvement of depression was greater with cariprazine 2 to 4.5 mg/day than placebo, whereas improvement with cariprazine 1 to 2 mg/day and placebo was comparable. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received cariprazine 2 to 4.5 mg/day or cariprazine 1 to 2 mg/day, compared with patients who received placebo (49 and 48 versus 38 percent).

A six-week trial enrolled 757 patients with unipolar major depression who had an inadequate response to their antidepressant, and found that 1.5 mg of cariprazine added to their antidepressant was more effective than placebo, but 3.0 mg/day was not more effective [71].

Adverse effects observed with adjunctive cariprazine 1.5 to 4.5 mg/day and placebo included the following [33,71,72]:

●Akathisia – 5 to 22 percent of patients

●Insomnia – 6 to 14 percent

●Nausea – 5 to 13 percent

●Fatigue – 4 to 10 percent

●Somnolence – 5 to 10 percent

●Tremor – 2 to 8 percent

●Weight gain ≥7 percent of baseline weight – 2 to 3 percent

Olanzapine — The dose of adjunctive olanzapine for unipolar major depression ranges from 5 to 20 mg per day. The most common side effect is weight gain.

The dose of adjunctive olanzapine was established in five randomized trials that lasted 8 or 12 weeks; 639 patients with major depression received active drug [51,62,73,74]. Olanzapine was generally started at 6 mg per day and increased every two weeks by increments of 6 mg per day as clinically indicated, to a maximum of 18 mg per day. The mean final dose was approximately 9 mg per day.

In a pooled analysis of two randomized trials (n = 401), side effects that occurred in significantly more patients who received adjunctive olanzapine than in those who received placebo included [51]:

●Weight gain (35 versus 7 percent of patients)

●Increased appetite (32 versus 6 percent)

●Dry mouth (29 versus 9 percent)

●Somnolence (18 versus 5 percent)

●Peripheral edema (12 versus 1 percent)

●Hypersomnia (11 versus 2 percent)

Compared with placebo, adjunctive olanzapine caused a significantly greater increase in [51]:

●Weight (4.9 versus 0.4 kg)

●Prolactin serum level (3.4 versus 0.9 mcg/L)

●Total cholesterol (15.1 versus 0.8 mg/dL)

Quetiapine — The dose of adjunctive quetiapine extended release for unipolar major depression is 300 or 150 mg per day. The 300 mg dose is slightly more efficacious, but discontinuation from treatment is nearly 75 percent higher [35]. Use of the immediate release formulation is reasonable [75]. The most common adverse effects with either formulation are dry mouth and sedation.

The dose of adjunctive quetiapine extended release was established in two randomized trials that lasted six weeks; 627 patients with major depression received a fixed dose of quetiapine extended release 150 or 300 mg per day [35]. A trial of adjunctive quetiapine immediate release found that a mean dose of 182 mg per day was efficacious (29 patients received quetiapine) [75].

In a pooled analysis of two randomized trials (n = 936), side effects that occurred in more patients who received adjunctive quetiapine extended release 300 or 150 mg per day than placebo included [35]:

●Dry mouth (40 and 27 versus 8 percent of patients; not tested statistically)

●Somnolence (26 and 23 versus 4 percent)

●Sedation (17 and 13 versus 4 percent)

●Dizziness (12 and 11 versus 6 percent)

●Fatigue (11 and 14 versus 4 percent)

●Constipation (11 and 6 versus 4 percent)

Over six weeks, mean weight gain for adjunctive quetiapine 300 mg per day was 1.3 kg, quetiapine 150 mg per day was 0.9 kg, and placebo was 0.2 kg (not tested statistically) [35].

Hepatotoxicity due to quetiapine has been reported [76,77], including a fatal case in an older adult patient who received 25 mg per day for nine days to treat agitation and insomnia [78].

Risperidone — The dose of adjunctive risperidone for unipolar major depression ranges from 0.25 to 3 mg per day. The most common side effect is sedation and dry mouth, but both rates appear to be low.

The dose of adjunctive risperidone was established in three randomized trials that lasted between four and eight weeks; 213 patients with major depression received active drug [37,79,80]. Risperidone was started at 0.25 or 0.5 mg per day and generally increased by increments of 0.25 to 1 mg per day every several days as clinically indicated; the usual final dose was 1 to 1.5 mg per day.

In the largest randomized trial of adjunctive risperidone (n = 268), side effects that occurred in more patients who received risperidone than placebo included [37]:

●Somnolence (5 versus 2 percent of patients; not tested statistically)

●Dry mouth (5 percent versus 1 percent)

●Weight gain (4 percent versus 2 percent)

●Insomnia (4 percent versus 2 percent)

Over six weeks, mean weight gain was higher with adjunctive risperidone than placebo (1.3 versus 0.1 kg; not tested statistically).

Ziprasidone — The dose of adjunctive ziprasidone for unipolar major depression is 20 to 80 mg twice per day. The most common side effect is somnolence and fatigue.

The dose of add-on ziprasidone was established in an eight-week randomized trial; 71 patients with major depression who were treated with escitalopram received active drug [30]. Ziprasidone was started at 20 mg twice per day and increased each week by 20 mg twice per day as clinically indicated to a maximum of 80 mg twice per day; following at least one dose increase, clinicians could lower the dose to address adverse side effects. The possible dose range was thus 20 to 80 mg twice per day and the total mean daily dose was approximately 100 mg per day.

In the randomized trial (n = 139 patients), side effects that occurred in more patients who received adjunctive ziprasidone than placebo included [30]:

●Somnolence/fatigue (34 versus 12 percent of patients)

●Muscle twitching (11 versus 1 percent)

●Irritability (10 versus 1 percent)

●Anxiety/agitation (6 versus 0 percent)

In addition, weight gain was greater with active drug than placebo (3.5 versus 1.0 kg), and akathisia occurred in twice as many patients with ziprasidone than placebo (15 versus 7 percent).

It is not clear if ziprasidone causes clinically meaningful QTc prolongation. The randomized trial excluded patients with significant cardiac conduction problems (eg, atrial fibrillation, atrioventricular block, or prolonged QTc or QRS intervals), as well as patients with abnormal serum concentrations of potassium or magnesium [30]. There was a trend for a greater increase in QTc with ziprasidone than placebo (p = 0.06); ziprasidone led to a mean increase in QTc of 8.8 msec [30,81]. One patient treated with adjunctive ziprasidone discontinued treatment due to a QTc interval >500 msec.

COMBINATION TREATMENT FOR PSYCHOTIC DEPRESSION —

Unipolar major depression with psychotic features (ie, delusions or hallucinations) is often treated with an antidepressant plus an antipsychotic, which is consistent with practice guidelines [16-18]. The acute and maintenance treatment of unipolar psychotic depression is discussed separately. (See  "Unipolar major depression with psychotic features: Acute treatment" and  "Unipolar major depression with psychotic features: Maintenance treatment and course of illness".)

MONOTHERAPY FOR NONPSYCHOTIC DEPRESSION —

Second-generation antipsychotic monotherapy may be efficacious for nonpsychotic unipolar major depression, and thus an option when switching from an ineffective treatment regimen. However, these drugs can cause many side effects  (table 2), which are discussed separately. (See 'Medication doses and side effects' above and  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

Lurasidone — Lurasidone monotherapy may be beneficial for unipolar major depression with mixed features. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Depression with mixed features'.)

Quetiapine — Quetiapine monotherapy can provide a small benefit for patients with major depression:

●A pooled analysis of four randomized trials (lasting six or eight weeks) compared quetiapine extended release (50, 150, or 300 mg per day) with placebo in 1752 patients with nonpsychotic unipolar major depression who were either untreated or did not respond satisfactorily to one antidepressant trial [4]. Remission occurred in more patients who received quetiapine than placebo (37 versus 30 percent); quetiapine thus provided one more remission than placebo for every 15 patients treated with each regimen. In a subsequent trial (not included in the pooled analysis), outcomes with quetiapine and with placebo were comparable [82].

●An open-label, six-week trial enrolled patients (n = 675) with unipolar major depression who, by history, did not respond to at least one antidepressant, and randomly assigned them to quetiapine monotherapy (300 mg/day), add-on quetiapine (300 mg/day), or add-on lithium (0.6 to 1.2 mmol/L) [46]. Remission with quetiapine monotherapy, add-on quetiapine, and add-on lithium was comparable (24, 32, and 27 percent of patients). In addition, discontinuation of treatment due to adverse events appeared to be comparable for the three groups (12, 10, and 8 percent).

●Another trial compared quetiapine monotherapy with placebo for late-life unipolar depression.

However, the four trials in the pooled analysis used either fixed or semifixed doses, which may underestimate differences that are achieved with a flexible dose schedule that more closely reflects clinical practice [83]. As an example, a subsequent randomized trial (also not included in the pooled analysis) using flexible doses compared quetiapine extended release with placebo in older patients, and found a larger benefit than was seen in the pooled analysis.

Although these findings indicate that quetiapine extended release has some utility for major depression, ongoing concerns remain about safety issues and side effects, especially with long term treatment. Side effects observed in the randomized trials included dry mouth, sedation, dizziness, fatigue, increased appetite, weight gain, constipation, and blurred vision [19-21,84].

Other drugs — Sulpiride appears to be effective for major depression, and amisulpride may be as well:

●A six-week randomized trial compared sulpiride (not available in the United States) with placebo as monotherapy in 171 patients with mild to moderate unipolar major depression [85]. Reduction of depressive symptoms was significantly greater in patients who received sulpiride (mean dose 181 mg per day). The type and frequency of side effects were generally comparable, except that serum prolactin was abnormally high in 50 percent of the patients treated with sulpiride.

●An eight-week randomized trial found that amisulpride (50 mg per day) and paroxetine (20 mg per day) were comparable as monotherapy in 272 patients with unipolar major depression [86]. However, the lack of a placebo arm and low fixed dose of both treatments undermine the trial’s validity.

Sulpiride is not available in the United States (see  "Sulpiride: International drug information (concise)"). Although amisulpride is available in the United States as an intravenous antiemetic, it is not available as an oral formulation for use in psychiatric disorders.

Olanzapine monotherapy may be as efficacious as antidepressant monotherapy for remission of unipolar major depression, but increases in prolactin and weight gain are greater with olanzapine than with antidepressants [27].

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

SUMMARY

●**Indications** – In unipolar major depression, second-generation antipsychotics are indicated for patients with nonpsychotic depression that does not respond sufficiently to antidepressant monotherapy (the antipsychotic is generally added to the same antidepressant), as well as psychotic depression (the antipsychotic is started concurrently with an antidepressant). Also, second-generation antipsychotic monotherapy may be efficacious for nonpsychotic depressed patients. (See 'Indications' above and 'Adjunctive treatment for nonpsychotic depression' above and 'Combination treatment for psychotic depression' above and 'Monotherapy for nonpsychotic depression' above.)

●**Efficacy**

•**Acutely ill patients** – The efficacy of aripiprazole, brexpiprazole, cariprazine, olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone appear to be comparable for short-term augmentation of an antidepressant that has not adequately treated an episode of major depression. Much of the benefit occurs within the first two weeks of treatment. Adjunctive second-generation antipsychotics may be effective for patients with either a minimal response to antidepressant monotherapy or a partial response. Clinicians can select a particular antipsychotic based upon its secondary clinical effects. (See 'Acute phase' above.)

•**Remitted patients** – For patients with unipolar major depression who have failed multiple treatment regimens and then responded to an adjunctive second-generation antipsychotic that is well tolerated, it is reasonable to continue the antipsychotic to prevent relapse. (See 'Maintenance phase' above.)

●**Safety issues** – Safety issues with adjunctive second-generation antipsychotics include the metabolic syndrome, neuroleptic malignant syndrome (NMS), and tardive dyskinesia. (See 'Safety issues' above.)

●**Doses and adverse effects** – The dose of an adjunctive second-generation antipsychotic for nonpsychotic unipolar major depression is often lower than the dose used for schizophrenia or bipolar disorder. Short-term use of adjunctive atypical antipsychotics for depression is usually well tolerated; however, adverse effects such as akathisia, weight gain, and sedation lead patients to discontinue treatment at significantly greater rates than placebo. (See 'Medication doses and side effects' above.)

# REFERENCES

* Valenstein M, McCarthy JF, Austin KL, et al. What happened to lithium? Antidepressant augmentation in clinical settings. Am J Psychiatry 2006; 163:1219.
* Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry 2009; 166:980.
* Meyers BS, Flint AJ, Rothschild AJ, et al. A double-blind randomized controlled trial of olanzapine plus sertraline vs olanzapine plus placebo for psychotic depression: the study of pharmacotherapy of psychotic depression (STOP-PD). Arch Gen Psychiatry 2009; 66:838.
* Thase ME, Montgomery S, Papakostas GI, et al. Quetiapine XR monotherapy in major depressive disorder: a pooled analysis to assess the influence of baseline severity on efficacy. Int Clin Psychopharmacol 2013; 28:113.
* Reynolds GP. Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia. J Psychopharmacol 2004; 18:340.
* Lakoski JM, Aghajanian GK. Effects of ketanserin on neuronal responses to serotonin in the prefrontal cortex, lateral geniculate and dorsal raphe nucleus. Neuropharmacology 1985; 24:265.
* Stahl SM, Shayegan DK. The psychopharmacology of ziprasidone: receptor-binding properties and real-world psychiatric practice. J Clin Psychiatry 2003; 64 Suppl 19:6.
* Tadori Y, Forbes RA, McQuade RD, Kikuchi T. Characterization of aripiprazole partial agonist activity at human dopamine D3 receptors. Eur J Pharmacol 2008; 597:27.
* Zhang W, Perry KW, Wong DT, et al. Synergistic effects of olanzapine and other antipsychotic agents in combination with fluoxetine on norepinephrine and dopamine release in rat prefrontal cortex. Neuropsychopharmacology 2000; 23:250.
* Jensen NH, Rodriguiz RM, Caron MG, et al. N-desalkylquetiapine, a potent norepinephrine reuptake inhibitor and partial 5-HT1A agonist, as a putative mediator of quetiapine's antidepressant activity. Neuropsychopharmacology 2008; 33:2303.
* Tatsumi M, Jansen K, Blakely RD, Richelson E. Pharmacological profile of neuroleptics at human monoamine transporters. Eur J Pharmacol 1999; 368:277.
* Robertson MM, Trimble MR. Major tranquillisers used as antidepressants. A review. J Affect Disord 1982; 4:173.
* Nelson JC. The use of antipsychotic drugs in the treatment of depression. In: Treating Resistant Depression., Zohar J, Belmaker RH (Eds), PMA Publishing Corp, New York 1987. p.131.
* Correll CU, Leucht S, Kane JM. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 2004; 161:414.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients with
Major Depressive Disorder, Third Edition, 2010. http://www.psych.org/MainMenu/PsychiatricPractice/PracticeGuidelines_1.aspx (Accessed on May 11, 2011).
* Bauer M, Bschor T, Pfennig A, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders in Primary Care. World J Biol Psychiatry 2007; 8:67.
* Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition). National Clinical Practice Guideline 90, National Institute for Health & Clinical Excellence http://guidance.nice.org.uk/CG90 (Accessed on June 06, 2011).
* Cutler AJ, Montgomery SA, Feifel D, et al. Extended release quetiapine fumarate monotherapy in major depressive disorder: a placebo- and duloxetine-controlled study. J Clin Psychiatry 2009; 70:526.
* Weisler R, Joyce M, McGill L, et al. Extended release quetiapine fumarate monotherapy for major depressive disorder: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study. CNS Spectr 2009; 14:299.
* Bortnick B, El-Khalili N, Banov M, et al. Efficacy and tolerability of extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, randomized study. J Affect Disord 2011; 128:83.
* Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Gerhard T, Akincigil A, Correll CU, et al. National trends in second-generation antipsychotic augmentation for nonpsychotic depression. J Clin Psychiatry 2014; 75:490.
* Nelson JC, Baumann P, Delucchi K, et al. A systematic review and meta-analysis of lithium augmentation of tricyclic and second generation antidepressants in major depression. J Affect Disord 2014; 168:269.
* Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:842.
* Rapaport MH, Gharabawi GM, Canuso CM, et al. Effects of risperidone augmentation in patients with treatment-resistant depression: Results of open-label treatment followed by double-blind continuation. Neuropsychopharmacology 2006; 31:2505.
* Komossa K, Depping AM, Gaudchau A, et al. Second-generation antipsychotics for major depressive disorder and dysthymia. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD008121.
* Spielmans GI, Berman MI, Linardatos E, et al. Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder: a meta-analysis of depression, quality of life, and safety outcomes. PLoS Med 2013; 10:e1001403.
* Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis. J Clin Psychiatry 2015; 76:e487.
* Papakostas GI, Fava M, Baer L, et al. Ziprasidone Augmentation of Escitalopram for Major Depressive Disorder: Efficacy Results From a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2015; 172:1251.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A, et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry 2015; 76:1224.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A, et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry 2015; 76:1232.
* Durgam S, Earley W, Guo H, et al. Efficacy and safety of adjunctive cariprazine in inadequate responders to antidepressants: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adult patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2016; 77:371.
* Lenze EJ, Mulsant BH, Blumberger DM, et al. Efficacy, safety, and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for treatment-resistant depression in late life: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386:2404.
* Bauer M, El-Khalili N, Datto C, et al. A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine fumarate adjunctive to antidepressant therapy in patients with major depressive disorder. J Affect Disord 2010; 127:19.
* Berman RM, Marcus RN, Swanink R, et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68:843.
* Mahmoud RA, Pandina GJ, Turkoz I, et al. Risperidone for treatment-refractory major depressive disorder: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 147:593.
* Marcus RN, McQuade RD, Carson WH, et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a second multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:156.
* Tohen M, Case M, Trivedi MH, et al. Olanzapine/fluoxetine combination in patients with treatment-resistant depression: rapid onset of therapeutic response and its predictive value for subsequent overall response in a pooled analysis of 5 studies. J Clin Psychiatry 2010; 71:451.
* Pringsheim T, Gardner D, Patten SB. Adjunctive treatment with quetiapine for major depressive disorder: are the benefits of treatment worth the risks? BMJ 2015; 350:h569.
* Stewart TD, Hatch A, Largay K, et al. Effect of symptom severity on efficacy and safety of aripiprazole adjunctive to antidepressant monotherapy in major depressive disorder: a pooled analysis. J Affect Disord 2014; 162:20.
* Papakostas GI, Petersen TJ, Green C, et al. A description of next-step switching versus augmentation practices for outpatients with treatment-resistant major depressive disorder enrolled in an academic specialty clinic. Ann Clin Psychiatry 2005; 17:161.
* Hirschfeld RM, Montgomery SA, Aguglia E, et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J Clin Psychiatry 2002; 63:826.
* Nelson JC, Thase ME, Bellocchio EE, et al. Efficacy of adjunctive aripiprazole in patients with major depressive disorder who showed minimal response to initial antidepressant therapy. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27:125.
* Nelson JC, Rahman Z, Laubmeier KK, et al. Efficacy of adjunctive aripiprazole in patients with major depressive disorder whose symptoms worsened with antidepressant monotherapy. CNS Spectr 2014; 19:528.
* Bauer M, Dell'osso L, Kasper S, et al. Extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy and quetiapine XR or lithium as add-on to antidepressants in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Affect Disord 2013; 151:209.
* Cheon EJ, Lee KH, Park YW, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Aripiprazole Versus Bupropion Augmentation in Patients With Major Depressive Disorder Unresponsive to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: A Randomized, Prospective, Open-Label Study. J Clin Psychopharmacol 2017; 37:193.
* Mohamed S, Johnson GR, Chen P, et al. Effect of Antidepressant Switching vs Augmentation on Remission Among Patients With Major Depressive Disorder Unresponsive to Antidepressant Treatment: The VAST-D Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318:132.
* Brunner E, Tohen M, Osuntokun O, et al. Efficacy and safety of olanzapine/fluoxetine combination vs fluoxetine monotherapy following successful combination therapy of treatment-resistant major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2014; 39:2549.
* Nelson JC, Thase ME, Trivedi MH, et al. Safety and Tolerability of Adjunctive Aripiprazole in Major Depressive Disorder: A Pooled Post Hoc Analysis (studies CN138-139 and CN138-163). Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2009; 11:344.
* Thase ME, Corya SA, Osuntokun O, et al. A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination, olanzapine, and fluoxetine in treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007; 68:224.
* Vancampfort D, Correll CU, Wampers M, et al. Metabolic syndrome and metabolic abnormalities in patients with major depressive disorder: a meta-analysis of prevalences and moderating variables. Psychol Med 2014; 44:2017.
* Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, et al. Metabolic assessment of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a pooled analysis of 2 studies. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:362.
* Berman RM, Thase ME, Trivedi MH, et al. Long-term safety and tolerability of open-label aripiprazole augmentation of antidepressant therapy in major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7:303.
* Nelson JC, Zhang P, Skuban A, et al. Overview of short-term and long-term safety of brexpiprazole in patients with major depressive disorder and inadequate response to antidepressant treatment. Curr Psychiatry Rev.
* Carroll BJ. Antipsychotic drugs for depression? Am J Psychiatry 2010; 167:216; author reply 216.
* Corya SA, Andersen SW, Detke HC, et al. Long-term antidepressant efficacy and safety of olanzapine/fluoxetine combination: a 76-week open-label study. J Clin Psychiatry 2003; 64:1349.
* McIntyre RS, Muzina DJ, Adams A, et al. Quetiapine XR efficacy and tolerability as monotherapy and as adjunctive treatment to conventional antidepressants in the acute and maintenance treatment of major depressive disorder: a review of registration trials. Expert Opin Pharmacother 2009; 10:3061.
* Trollor JN, Chen X, Sachdev PS. Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotic drugs. CNS Drugs 2009; 23:477.
* Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 2007; 164:870.
* Weisler RH, Khan A, Trivedi MH, et al. Analysis of suicidality in pooled data from 2 double-blind, placebo-controlled aripiprazole adjunctive therapy trials in major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72:548.
* Corya SA, Williamson D, Sanger TM, et al. A randomized, double-blind comparison of olanzapine/fluoxetine combination, olanzapine, fluoxetine, and venlafaxine in treatment-resistant depression. Depress Anxiety 2006; 23:364.
* Bauer M, Pretorius HW, Constant EL, et al. Extended-release quetiapine as adjunct to an antidepressant in patients with major depressive disorder: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Clin Psychiatry 2009; 70:540.
* Citrome L. Number needed to treat: what it is and what it isn't, and why every clinician should know how to calculate it. J Clin Psychiatry 2011; 72:412.
* Citrome L. Adjunctive aripiprazole, olanzapine, or quetiapine for major depressive disorder: an analysis of number needed to treat, number needed to harm, and likelihood to be helped or harmed. Postgrad Med 2010; 122:39.
* Kamijima K, Higuchi T, Ishigooka J, et al. Aripiprazole augmentation to antidepressant therapy in Japanese patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (ADMIRE study). J Affect Disord 2013; 151:899.
* Berman RM, Fava M, Thase ME, et al. Aripiprazole augmentation in major depressive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. CNS Spectr 2009; 14:197.
* Fava M, Mischoulon D, Iosifescu D, et al. A double-blind, placebo-controlled study of aripiprazole adjunctive to antidepressant therapy among depressed outpatients with inadequate response to prior antidepressant therapy (ADAPT-A Study). Psychother Psychosom 2012; 81:87.
* Ji L, Pan S, Marti-Jaun J, et al. Single-step assays to analyze CYP2D6 gene polymorphisms in Asians: allele frequencies and a novel *14B allele in mainland Chinese. Clin Chem 2002; 48:983.
* HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (U.S. Food and Drug Adminsitration label). 12/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/204370s009lbl.pdf (Accessed on January 12, 2023).
* National Institute of Health, U.S. National Library of Medicine, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03738215 (Accessed on January 18, 2023).
* National Institute of Health, U.S. National Library of Medicine, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03739203 (Accessed on January 18, 2023).
* Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M, et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry 2001; 158:131.
* Shelton RC, Williamson DJ, Corya SA, et al. Olanzapine/fluoxetine combination for treatment-resistant depression: a controlled study of SSRI and nortriptyline resistance. J Clin Psychiatry 2005; 66:1289.
* McIntyre A, Gendron A, McIntyre A. Quetiapine adjunct to selective serotonin reuptake inhibitors or venlafaxine in patients with major depression, comorbid anxiety, and residual depressive symptoms: a randomized, placebo-controlled pilot study. Depress Anxiety 2007; 24:487.
* Shpaner A, Li W, Ankoma-Sey V, Botero RC. Drug-induced liver injury: hepatotoxicity of quetiapine revisited. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20:1106.
* El Hajj I, Sharara AI, Rockey DC. Subfulminant liver failure associated with quetiapine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16:1415.
* Naharci MI, Karadurmus N, Demir O, et al. Fatal hepatotoxicity in an elderly patient receiving low-dose quetiapine. Am J Psychiatry 2011; 168:212.
* Reeves H, Batra S, May RS, et al. Efficacy of risperidone augmentation to antidepressants in the management of suicidality in major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2008; 69:1228.
* Keitner GI, Garlow SJ, Ryan CE, et al. A randomized, placebo-controlled trial of risperidone augmentation for patients with difficult-to-treat unipolar, non-psychotic major depression. J Psychiatr Res 2009; 43:205.
* Nelson JC. Adjunctive Ziprasidone in Major Depression and the Current Status of Adjunctive Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 2015; 172:1176.
* Wang G, McIntyre A, Earley WR, et al. A randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in patients with major depressive disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2014; 10:201.
* Khan A, Kolts RL, Thase ME, et al. Research design features and patient characteristics associated with the outcome of antidepressant clinical trials. Am J Psychiatry 2004; 161:2045.
* Earley W, McIntyre A, Wang G, et al. Double-blind study of the efficacy and tolerability of extended release quetiapine fumarate (quetiapine XR) monotherapy in patients with major depressive disorder (MDD). Presented at the 8th International Forum on Mood and Anxiety Disorder, Vienna, Austria, 12-14 November, 2008.
* Rüther E, Degner D, Munzel U, et al. Antidepressant action of sulpiride. Results of a placebo-controlled double-blind trial. Pharmacopsychiatry 1999; 32:127.
* Cassano GB, Jori MC, AMIMAJOR Group. Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg in major depression: a randomized, double-blind, parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17:27.Topic 14688 Version 44.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Униполярная депрессия у взрослых — психодинамическая психотерапия]]

  - [[Униполярная депрессия у взрослых — поддерживающая психотерапия]]